ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Результаты лечения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) у детей остаются неудовлетворительными. Современные программы терапии с включением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток позволяют получить показатели 5-летней общей выживаемости в 65 % случаев у первичных больных. При развитии рецидивов или рефрактерном течении ОМЛ 5-летняя общая выживаемость больных составляет около 35 %.
В настоящей статье представлены возможности полихимиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении ОМЛ. Приведены результаты использования эпигенетической, иммунной и клеточной терапии при ОМЛ у детей. Отдельное внимание уделено таргетным препаратам, которые только начинают применяться в комплексной терапии ОМЛ.
Болезнь Эрдгейма–Честера (БЭЧ) – чрезвычайно редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом. Первые 2 случая были описаны Якобом Эрдгеймом (Jakob Erdheim) и Вильямом Честером (William Chester) в 1930 г. В настоящее время этиология и частота заболевания остаются неизвестными. Хроническое неконтролируемое воспаление является основным компонентом заболевания. В 2016 г. БЭЧ была классифицирована Всемирной организацией здравоохранения как гистиоцитарное клональное заболевание и отнесена в рубрику «опухоли из гистиоцитов и дендритных клеток». Более половины пациентов с БЭЧ имеют мутацию в гене BRAF. Окончательный диагноз ставится на основе результатов гистологического исследования. Существуют радиологические критерии, указывающие на возможную ассоциацию с заболеванием. Это специфическая, почти патогномоничная сцинтиграфическая картина скелета, «обложенная» аорта и «волосатые» почки по данным компьютерной томографии. На сегодняшний день существует Глобальный альянс по изучению БЭЧ (Erdheim–Chester Disease Global Alliance, ECDGA), призванный объединить для решения проблемы диагностики и лечения заболевания как медицинских специалистов, так и пациентов, страдающих от этой патологии. В альянсе зарегистрирован 571 пациент с БЭЧ, 1 из которых из России.
В статье продемонстрированы случаи впервые выявленной БЭЧ у 3 пациенток и описана роль методов ядерной медицины в оценке распространенности данного заболевания.
Минимальная остаточная болезнь (МОБ) при опухолях кроветворной и лимфоидной систем в настоящий момент – важная составляющая обследования больного в ходе проведения терапии. Исследование МОБ выполняется для оценки эффекта и рискстратификации в процессе химиотерапии (острые лейкозы) или по ее окончании (периферические В-клеточные лимфомы). Основными лабораторными методами оценки МОБ являются молекулярные (полимеразная цепная реакция) и иммунологические (многопараметровая проточная цитометрия (ПЦ)). Иммунологическая оценка МОБ – стандарт клинических протоколов при лечении острых лимфобластных лейкозов у детей на этапе индукционной терапии. В случае острых лейкозов у взрослых оценка МОБ проводится, как правило, по окончании курса консолидации. Клинически значимой и практически стандартизованной является иммунологическая оценка МОБ при В-клеточном хроническом лимфолейкозе.
В отношении множественной миеломы (в трактовке классификации Всемирной организации здравоохранения (2016) – плазмоклеточная миелома (ПКМ)) также ведется работа по стандартизации протоколов и унификации подходов к детекции клеток МОБ. Благодаря введению новых препаратов и схем лечения, а также опции трансплантации клинические результаты лечения больных ПКМ существенно улучшаются и показатель МОБ рассматривается в качестве фактора прогноза развития болезни. На настоящий момент использование показателя МОБ в качестве биомаркера ответа на лечение при ПКМ одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
По мере накопления наших знаний относительно МОБ и установления клинической значимости ПЦ при ПКМ Международной группой по изучению множественной миеломы (IMWG) еще в 2011 г. к традиционным критериям полной ремиссии ПКМ было добавлено следующее определение: «иммунофенотипическая полная ремиссия» – отсутствие иммунофенотипически аберрантных клональных плазматических клеток в костном мозге при анализе минимум 1 млн миелокариоцитов с использованием многопараметровой ПЦ (4 и более параметров).
В данной статье рассмотрена эволюция иммунологических подходов с использованием многопараметровой ПЦ к выявлению клеток МОБ у больных ПКМ в соответствии с различными существующими протоколами, особенности преаналитического этапа и общие правила ПЦ-детекции клеток МОБ при ПКМ.
Иммунная тромбоцитопения – иммунообусловленное приобретенное заболевание, характеризующееся низким уровнем тромбоцитов в периферической крови и повышенным риском кровотечения. Данная патология заслуживает особого внимания при необходимости выполнения оперативного вмешательства, что, несомненно, требует тщательной подготовки пациента и проведения комплексного лабораторного обследования, включая тромбоэластограмму.
В данной статье приводится описание клинического случая успешного хирургического лечения пациентки с иммунной тромбоцитопенией.
Цель исследования – определить возможности точечной ультразвуковой эластографии в дифференциальной диагностике лимфопролиферативных и реактивных изменений поверхностных лимфатических узлов (ЛУ).
Материалы и методы. В проспективное исследование включены 138 пациентов с увеличенными поверхностными ЛУ. На основании результатов ранее проведенного гистологического исследования пациенты были разделены на 2 группы: 1-я (n = 108) – пациенты с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина; 2-я (n = 30) – пациенты с реактивными (воспалительными) изменениями поверхностных ЛУ. Всем пациентам выполнена точечная ультразвуковая эластография измененных ЛУ с применением технологии ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse).
Результаты. По результатам точечной ультразвуковой эластографии средняя, минимальная и максимальная скорости сдвиговой волны для измененных ЛУ при лимфоме (1-я группа) составили 2,616 ± 0,684; 1,980 ± 0,557 и 3,351 ± 0,987 м / с соответственно; для ЛУ с реактивными изменениями (2-я группа) – 1,704 ± 0,223; 1,414 ± 0,209 и 2,027 ± 0,261 м / с соответственно. Таким образом, средние, минимальные и максимальные значения скоростей сдвиговой волны достоверно различались между исследуемыми группами (p ˂0,001). Пороговое значение средней скорости сдвиговой волны в дифференциальной диагностике лимфомы и гиперплазии определено на уровне 2,05 м / с с чувствительностью 88,5 %, специфичностью 100 %, площадью под ROC-кривой 0,942 (p ˂0,001).
Заключение. Точечная ультразвуковая эластография продемонстрировала статистически достоверные различия в показателях скорости сдвиговой волны в измененных поверхностных ЛУ при лимфоме и при воспалительных процессах, что может быть использовано в качестве предварительной неинвазивной дифференциальной диагностики.
ПРОБЛЕМЫ ИНФЕКЦИЙ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
Введение. Инфекционные осложнения у детей с онкологическими заболеваниями являются одной из ведущих причин смертности в периоды химиоиндуцированной нейтропении. Отсутствие чувствительных и специфичных признаков инфекционных осложнений, как и несвоевременная идентификация возбудителя, нередко приводит к неадекватной антибактериальной терапии. Использование лабораторных биомаркеров (прокальцитонин (ПКТ), С-реактивный белок (СРБ)) может способствовать дифференциальной диагностике инфекционных состояний и оптимизации тактики применения противомикробных препаратов. Цель исследования – оценка диагностической ценности ПКТ в качестве дополнительного дифференциального маркера воспалительных состояний у детей с химиоиндуцированной нейтропенией.
Материалы и методы. Представлен анализ случаев инфекционных осложнений у пациентов детского возраста с онкологическими и онко- / гематологическими заболеваниями за период 2017–2020 гг. В исследование включены 54 пациента в возрасте от 2 мес до 17 лет. Для дифференциальной диагностики лихорадки в период постцитостатической нейтропении и выбора дальнейшей тактики противомикробной терапии использовались маркеры системного воспаления (ПКТ, СРБ) в сочетании с клиническими данными и результатами инструментального обследования. Выполнен анализ научной литературы за период 2006–2018 гг., посвященной представленной теме исследования.
Результаты. За указанный период (36 мес) зарегистрировано 85 инфекционных эпизодов, 42 из них у пациентов с онко- / гематологическими заболеваниями и 43 – у больных с солидными опухолями. В группе эпизодов бактериальных инфекций средние значения СРБ и ПКТ были достоверно выше таковых в группе эпизодов инфекции небактериальной этиологии, при этом бόльшая дискриминативная способность имела место у ПКТ. Выявлена корреляция степени тяжести инфекционного процесса с уровнем повышения маркеров системного воспаления. В случаях нетяжелых бактериальных инфекций и инфекций небактериального происхождения достоверные различия отмечены только в отношении средних значений ПКТ.
Заключение. Специфичность ПКТ при бактериальных инфекциях превышает таковую у СРБ, что подтверждает гипотезу о преимуществах определения уровня ПКТ при дифференциальной диагностике причин системного воспаления у детей с онкологическими заболеваниями.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Введение. В настоящее время терапия рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) предполагает назначение режимов, включающих инновационные препараты, к которым относятся ибрутиниб и комбинация венетоклакса с ритуксимабом. При этом указанная комбинация обеспечивает сохраняющуюся с течением времени высокую частоту эрадикации минимальной остаточной болезни. В связи с этим использование данного режима делает возможной отмену терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования по истечении 2 лет с момента начала лечения.
Цель исследования – оценка фармакоэкономических аспектов применения комбинации венетоклакса и ритуксимаба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ по сравнению с монотерапией ибрутинибом.
Материалы и методы. Анализ проводили методом моделирования с позиции системы здравоохранения. В соответствии с результатами сетевого метаанализа результатов клинических исследований в области терапии рецидивирующего / рефрактерного ХЛЛ (MURANO для комбинации венетоклакс + ритуксимаб и RESONATE и HELIOS для ибрутиниба), показавшего отсутствие статистически значимых различий по показателям выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости между данными вариантами терапии, при проведении анализа был использован метод минимизации затрат. В базовом варианте временной горизонт модели – 4 года.
Цена венетоклакса, ритуксимаба и ибрутиниба при расчете соответствовала зарегистрированной (для ритуксимаба – медиане зарегистрированных цен) с учетом налога на добавленную стоимость и средневзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в России.
При проведении анализа влияния на бюджет системы здравоохранения временной горизонт исследования был равен 4 годам. Предполагали назначение комбинации венетоклакс + ритуксимаб 100 % вновь выявленных пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ, начиная с первого года. В базовом варианте предполагали, что в терапии будут нуждаться 100 пациентов каждый год. В базовом варианте анализа стоимость терапии после прогрессирования не учитывали. При проведении анализа чувствительности оценивали также вариант с учетом стоимости терапии пациентов после перехода к прогрессированию, предполагающий назначение венетоклакса в группе ибрутиниба и ибрутиниба в группе венетоклакса + ритуксимаба. Кроме этого, оценивали варианты более высокой (на 15 %) частоты прогрессирования заболевания в группе терапии венетоклаксом по завершении 2-летнего курса лечения, а также с увеличением и уменьшением частоты прогрессирования заболевания на 15 % в обеих группах сравнения. В рамках анализа чувствительности дана оценка снижению и увеличению цены венетоклакса на 15 %, снижению цены ибрутиниба на 30 % по сравнению с зарегистрированной ценой и варианту с временным горизонтом исследования 3 года. При анализе влияния на бюджет оценивали также варианты с увеличением числа ежегодно выявляемых и нуждающихся в терапии пациентов на 10, 20, 30 и 50 %.
Клинико-экономический анализ проводили со ставкой дисконтирования, равной 3,5 % в год. Анализ влияния на бюджет выполняли без дисконтирования.
Результаты. Согласно результатам оценки эффективности затрат в базовом варианте режим, включающий венетоклакс, позволяет снизить объем затрат на 46,3 % по сравнению с ибрутинибом (объем затрат за 4 года в расчете на 1 пациента 10,422 и 19,413 млн руб. соответственно). Назначение комбинации венетоклакс + ритуксимаб 100 вновь выявленным пациентам с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ ежегодно вместо монотерапии ибрутинибом повлечет за собой снижение затрат на терапию на 29,0 %, или на 1,579 млрд руб. за 4 года в расчете на 100 пациентов, ежегодно начинающих терапию. Анализ чувствительности продемонстрировал высокую надежность полученных результатов.
Заключение. Терапия рецидивирующего / рефрактерного ХЛЛ комбинацией венетоклакса и ритуксимаба по клинической эффективности сопоставима с монотерапией ибрутинибом и позволяет при этом существенно снизить затраты системы здравоохранения, а вследствие этого увеличить доступность инновационной терапии для данной группы пациентов.
НЕКРОЛОГ
16 марта 2020 г. ушел из жизни выдающийся российский ученый, заслуженный врач РФ, прекрасный педагог, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Афанасьев.
ISSN 2413-4023 (Online)