КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРОМБОЦИТОЗА И ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ГЕНОВ JAK2 И CALR1

Введение. Мутация гена JAK2V617F встречается примерно у 50 % пациентов с эссенциальным тромбоцитозом (ЭТ) и первичным миелофиброзом (ПМФ). В 2013 г. у большинства JAK2-негативных пациентов выявлены мутации в гене CALR. Диагностическая ценность мутаций в генах JAK2 и CALR высокая, но их прогностическая значимость недостаточно ясна. Данные о влиянии мутационного статуса генов JAK2 и CALR на тромботические осложнения при ЭТ и ПМФ противоречивы.

Цель исследования – выявление клинико-лабораторных особенностей у пациентов с ЭТ и ПМФ в зависимости от наличия мутаций генов JAK2V617F и CALR.

Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование пациентов, наблюдавшихся в четырех медицинских учреждениях Санкт-Петербурга,  Чебоксар, Иркутска  и Кирова (БУ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Чувашской Республики, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Минздрава России, ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»). В клетках  периферической крови пациентов проводили определение генетических мутаций: CALR (с выделением 1-го и 2-го типов), MPL W515L/K, JAK2V617F.

Результаты. При ЭТ у 21 % (n = 16) больных зарегистрированы тромботические осложнения, при этом они встречались чаще среди носителей мутации JAK2V617F (p <0,05). При ПМФ медиана уровня гемоглобина оказалась наименьшей в группе пациентов с «тройным негативным» статусом, а уровень лейкоцитов более высоким, чем в группе с мутациями CALR (р = 0,014).

Заключение. При ЭТ мутация JAK2 сопровождается высоким риском развития тромбозов. Наличие мутации CALR может иметь благоприятный прогноз в плане риска развития тромботических осложнений. Выявлены некоторые лабораторные особенности, характерные для мутации CALR при ЭТ и ПМФ.

1. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disor-ders. Lancet 2005;365:1054–1056. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)71142-9. PMID: 15781101.

2. James C., Ugo V., Le Couedic J.P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434(7037):1144–1148. DOI: 10.1038/nature03546. PMID: 15793561.

3. Levine R.L., Wadleigh M., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7(4):387–397. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.023. PMID: 15837627.

4. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352(17):1779–1790. DOI: 10.1056/NEJMoa051113. PMID: 15858187.

5. Levine R.L., Belisle C., Wadleigh M. et al. X-inactivation-based clonality analysis and quantitative JAK2V617F assessment reveals a strong association between clonality and JAK2V617F in PV but not ET/MMM, and identifies a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients with clonal hema-topoiesis. Blood 2006;107(10):4139–4141. DOI: 10.1182/blood-2005-09-3900. PMID: 16434490.

6. Antonioli E., Guglielmelli P., Pancrazzi A. et al. Clinical implications of the JAK2 V617F mutation in essential thrombocythe-mia. Leukemia 2005;19:1847–1849. DOI: 10.1038/sj.leu.2403902. PMID: 16079890.

7. Campbell P.J., Scott L.M., Buck G. et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status:a prospective study. Lancet 2005;366:1945–1953. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67785-9. PMID: 16325696.

8. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005;106(6):2162–2168. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1320. PMID: 15920007.

9. Wolanskyj A.P., Lasho T.L., Schwager S.M. et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and longterm prognostic relevance. Br J Haematol 2005;131(2):208–213. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x. PMID: 16197451.

10. Campbell P.J., Griesshammer M., Dohner K. et al. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis. Blood 2006;107:2098–2100. DOI: 10.1182/blood-2005-08-3395. PMID: 16293597.

11. Tefferi A., Lasho T.L., Schwager S.M. et al. The JAK2(V617F) tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia: lineage specificity and clinical correlates. Br J Haematol 2005;131(3):320–328. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05776.x. PMID: 16225651.

12. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood 2011;117(10):2813–6. DOI: 10.1182/blood-2010-11-316810. PMID: 21224469.

13. Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J., Schindler C.W. Signaling through the JAK/ STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene 2002;285(1–2):124. PMID: 12039028.

14. Sandberg E.M., Wallace T.A., Godeny M.D. et al. Jak2 tyrosine kinase: a true jak of all trades? Cell Biochem Biophys 2004;41(2):207–232. PMID: 15475610.

15. Zhao R., Xing S., Li Z. et al. Identification of an acquired JAK2 mutation in polycythemia vera. J Biol Chem 2005;280(24):22788–22792. DOI: 10.1074/jbc.C500138200. PMID: 15863514.

16. Staerk J., Lacout C., Sato T. et al. An amphipathic motif at the transmembrane-cytoplasmic junction prevents autonomous activation of the thrombopoietin receptor. Blood 2006;107(5):1864–1871. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2600. PMID: 16249382.

17. Pikman Y., Lee B.H., Mercher T. et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med 2006;3(7):e270. DOI: 10.1371/journal.pmed.0030270. PMID: 16834459.

18. Pardanani A.D., Levine R.L., Lasho T. et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006;108(10):3472–6. DOI: 10.1182/blood-2006-04-018879. PMID: 16868251.

19. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379–2390. DOI: 10.1056/NEJMoa1311347. PMID: 24325356.

20. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013;369(25):2391–2405. DOI: 10.1056/NEJMoa1312542. PMID: 24325359.

21. Rumi E., Pietra D., Ferretti V. et al. Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative Investigators. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood 2014;123(10):1544–1551. DOI: 10.1182/blood-2013-11-539098. PMID: 24366362.

22. Cabagnols X., Defour J.P., Ugo V. et al. Differential association of calreticulin type 1 and type 2 mutations with myelofibrosis and essential thrombocytemia: relevance for disease evolution. Leukemia 2015;29:249–252. DOI: 10.1038/leu.2014.270. PMID: 25212275.

23. Chachoua I., Pecquet C., El-Khoury M. et al. Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood 2016;127(10):1325–35. DOI: 10.1182/blood-2015-11-681932. PMID: 26668133.

24. Araki M., Yang Y., Masubuchi N. et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood 2016;127(10):1307–1316. DOI: 10.1182/blood-2015-09-671172. PMID: 26817954.

25. Abdel-Wahab O., Manshouri T., Patel J. et al. Genetic analysis of transforming events that convert chronic myeloproliferative neoplasms to leukemias. Cancer Res 2010;70(2):447–452. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3783. PMID: 20068184.

26. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V. et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med 2009;360(22):2289–2301. DOI: 10.1056/NEJMoa0810069. PMID: 19474426.

27. Zhang S.J., Rampal R., Manshouri T. et al. Genetic analysis of patients with leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms shows recurrent SRSF2 mutations that are associated with adverse outcome. Blood 2012;119(19):4480–4485. DOI: 10.1182/blood-2011-11-390252 PMID: 22431577.

28. Tefferi A., Lasho T.L., Finke C.M. et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triplenegative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014;28(7):1472–1477. DOI: 10.1038/leu.2014.3. PMID: 24402162.

29. Rampal R., Ahn J., Abdel-Wahab O. et al. Genomic and functional analysis of leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(50):E5401–E5410. DOI: 10.1073/pnas.1407792111. PMID: 25516983.

30. Skoda R.C., Duek A., Grisouard J. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Exp Hematol 2015;43(8):599–608. DOI: 10.1016/j.exphem.2015.06.007. PMID: 26209551.

31. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–2405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544. PMID: 27069254.

32. Rumi E., Pietra D., Pascutto C. et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood 2014;124(7):1062–9. DOI: 10.1182/blood-2014-05-578435. PMID: 24986690.

33. Tefferi A., Wassie E.A., Lasho T.L. et al. Calreticulin mutations and longterm survival in essential thrombocythemia. Leukemia 2014;28(12):2300–3. DOI: 10.1038/leu.2014.148. PMID: 24791854.

34. Andrikovics H., Krahling T., Balassa K. et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica 2014;99(7):1184–1190. DOI: 10.3324/haematol.2014.107482. PMID: 24895336.

35. Roques M., Park J.H., Minello A. et al. Detection of the CALR mutation in the diagnosis of splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2015;169(4):601–603. DOI: 10.1111/bjh.13235. PMID: 25413838.

36. Turon F., Cervantes F., Colomer D. et al. Role of calreticulin mutations in the aetiological diagnosis of splanchnic vein thrombosis. J Hepatol 2015;62(1):72–74. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.08.032. PMID: 25173966.

37. Sazawal S., Singh N., Mahapatra M. et al. Calreticulin mutation profile in Indian patients with primary myelofibrosis. Hematology 2015;20(10):567–570. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000018. PMID: 25959795.

38. Tefferi A., Lasho T.L., Finke C. et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia 2014;28(7):1568–1570. DOI: 10.1038/leu.2014.83. PMID: 24569778.

39. Tefferi A., Wassie E.A., Guglielmelli P. et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121–E124. DOI: 10.1002/ajh.23743. PMID: 24753125.

40. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22(1):14–22. DOI: 10.1038/sj.leu.24049550. PMID: 17882280.

41. Cervantes F., Dupriez B., Pereira A. et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895–901.

42. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M. et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis:a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115(9):1703–8.

43. Al Assaf C., Van Obbergh F., Billiet J. et al. Analysis of phenotype and outcome in essential thrombocythemia with CALR or JAK2 mutations. Haematologica 2015;100(7):893–897. DOI: 10.3324/haematol.2014.118299. PMID: 25934766.