В настоящее время существенно расширились возможности в лечении рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломы ввиду появления новых препаратов таргетного действия, одним из которых является помалидомид. Помалидомид – иммуномодулирирующий препарат 3-го поколения, позволяющий преодолеть двойную рефрактерность (к леналидомиду и бортезомибу). Эффективность и безопасность помалидомида с низкими дозами дексаметазона подтверждены в исследованиях ММ-003 и STRATUS. В обзоре представлены данные о возможности повышения эффективности лечения при комбинации помалидомида с другими противоопухолевыми препаратами у больных рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее получили 4–5 линий терапии. Показано, что триплеты на основе помалидомида и дексаметазона в сочетании с циклофосфамидом, бендамустином, даратумумабом, карфилзомибом, элотузумабом высокоэффективны у пациентов с двойной рефрактерностью. Комбинация помалидомида с ингибиторами протеасом является перспективным подходом при отсутствии рефрактерности к бортезомибу.

Цель исследования – изучение эффективности и безопасности противоопухолевой программы RVP (леналидомид, бортезомиб, преднизолон) в качестве терапии 1-й линии у пациентов с множественной миеломой (ММ).
Материалы и методы. В проспективном исследовании приняли участие 39 пациентов с ММ (15 женщин, 24 мужчины), медиана возраста составила 61 год (30–76 лет). У всех пациентов зарегистрирована III стадия заболевания по критериям Durie– Salmon. По варианту изотипа парапротеина у 19 (48,7 %) пациентов выявлена миелома Gk, у 8 (20,5 %) – Gλ, у 4 (10,2 %) – Ak, по 1 пациенту – Aλ, Dk, по 1 пациенту – парапротеинемия Бенс-Джонс k и Бенс-Джонс λ, у 2 пациентов – Dλ, у 2 – несекретирующая ММ. Средний уровень плазматических клеток в костном мозге составил 31,7 % (0,8–80,0 %). У 14 (35,8 %) пациентов имелись плазмоцитомы различной локализации (позвоночник, кости черепа, ключица, плевра). У 9 (23,0 %) пациентов имела место почечная недостаточность, требующая начала заместительной почечной терапии. Средний индекс по шкале Карновского в исследуемой группе составил 50 %. Все пациенты получали терапию 1-й линии RVP (леналидомид в дозе 25 мг в 1–14-й дни, бортезомиб в дозе 1,3 мг подкожно в 1, 4, 8, 11-й дни, преднизолон в дозе 60 мг/м2, межкурсовой промежуток 42 дня). Оценку эффективности терапии, характеризующуюся продолжительностью общей выживаемости, показателями объективного ответа (количество полных ремиссий, очень хорошей частичной и частичной ремиссий), проводили после 6 курсов лечения.
Результаты. Медиана наблюдения составила 15 мес, медиана общей выживаемости не достигнута. Объективный противоопухолевый ответ достигнут у 29 (74,3 %) пациентов, в том числе полных ремиссий 3 (7,6 %), очень хороших частичных ремиссий 7 (17,9 %), частичных ремиссий 19 (48,7 %). У 2 из 9 пациентов, получавших заместительную почечную терапию, зарегистрирован почечный ответ – независимость от диализной терапии. Случаев гематологической и негематологической токсичности III–IV степени в рамках исследования не отмечено.
Заключение. Противоопухолевая программа RVP показала высокую эффективность и безопасность в качестве терапии 1-й линии в неселективной группе пациентов, в том числе с осложненным течением ММ.

Введение. Дети и подростки, проходящие лечение в стационаре по поводу заболеваний крови, находятся в группе риска тромботических осложнений, однако на данный момент в России не проводилось крупных исследований распространенности тромбозов у этой категории пациентов.
Цель исследования – определить заболеваемость симптоматическими и асимптоматическими тромбозами глубоких вен (ТГВ), а также их распределение по полу и возрасту у детей с различными заболеваниями крови.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ электронных историй болезни 1962 пациентов в возрасте 0–17 лет включительно. Все случаи ТГВ были подтверждены объективными методами визуализации. Наличие клинических признаков тромбоза, выявленных при физикальном обследовании, позволяло выявить симптоматические ТГВ.
Результаты. ТГВ был диагностирован у 429 пациентов. Симптоматические (n = 110) и асимптоматические (n = 337) ТГВ были рассмотрены как 2 независимые группы со случаями тромбозов. Наибольшая частота тромботических осложнений выявлена у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) – 30,77 %, неходжкинскими лимфомами – 22,58 %, другими злокачественными заболеваниями крови – 18,75 %, миелолейкозом – 15,63 %, лимфомой Ходжкина – 16,50 %, гистиоцитозами – 12,5 %, апластическими анемиями – 7,94 % и другими лейкозами – 7,14 %. Симптоматические эпизоды чаще встречались у пациентов с лимфомами, особенно неходжкинскими, и с ОЛЛ, в то время как асимптоматические ТГВ были в большей мере распространены среди детей с ОЛЛ.
Заключение. Распространенность ТГВ у детей с заболеваниями крови превышает 20 %, бόльшая часть данных эпизодов представлена асимптоматическими ТГВ, в то время как симптоматические встречаются значительно реже. Пациенты, получающие лечение по поводу лимфом и ОЛЛ, имеют наибольшее количество венозных тромботических осложнений. Необходимы дальнейшие исследования для решения вопроса о необходимости проведения первичной тромбопрофилактики у детей с заболеваниями крови.

Цель исследования – изучить генетическое родство изолятов Escherichia coli с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), выделенных со слизистой оболочки кишечника от больных острыми миелоидными лейкозами и лимфомами при первом поступлении в стационар и в процессе цитостатической терапии.
Материалы и методы. В проспективное исследование (2013–2014 гг.) были включены 73 больных (медиана возраста 39 лет), из них 25 больных острыми миелоидными лейкозами и 48 больных лимфомами. Период наблюдения составил 96 дней. Материалом исследования были изоляты E. coli с продукцией БЛРС, выделенные со слизистой оболочки прямой кишки. Детекцию БЛРС проводили фенотипическими методами, генов blaCTX-Mи blaTEM – методом полимеразной цепной реакции, генотипирование – методом ERIC (Enterobacterial Repetitive Intergenic Consensus) полимеразной цепной реакции.
Результаты. Изоляты E. coli с продукцией БЛРС были выделены у 39 (53 %) из 73 больных, из них у 12 (16 %) – при первом поступлении, у 27 (37 %) – в период цитостатической терапии. Гены blaCTX-Mбыли определены у 67 % изолятов E. coli, blaTEM – у 41 %, оба гена – у 26 %. Среди 12 БЛРС-положительных E. coli, выделенных при первом поступлении в стационар, не было выявлено генетически родственных изолятов. У 16 (59 %) из 27 изолятов, полученных в процессе пребывания в стационаре, отмечено наличие генетического родства. Генетически родственные изоляты были выделены от больных, находившихся на лечении не только в одном, но и в разных отделениях, и характеризовались наличием как идентичных, так и разных детерминант устойчивости.
Заключение. Исследование доказало возможность передачи изолятов E. coli с продукцией БЛРС, колонизирующих слизистую оболочку кишечника, от одного больного к другому в период их пребывания в стационаре.

Представлены 2 случая инвазивного аспергиллеза (ИА) у детей c солидными опухолями, анализ регистра больных ИА и обзор научной литературы. При анализе регистра больных ИА (1997–2018 гг., 57 больных в возрасте 0–18 лет) установлено, что доля пациентов с солидными опухолями составила 15,7 %. Из них опухоли центральной нервной системы – 33,5 %, нейробластома – 33,5 %, остеосаркома – 11,0 %, опухоль Вилмса – 11,0 % и гемангиобластома – 11,0 %. У 100 % детей и подростков с солидными опухолями ИА развился на фоне постцитостатического агранулоцитоза. Другие факторы риска – сопутствующая бактериальная инфекция (33,0 %), проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (22,2 %), а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (22,2 %). Хирургическое вмешательство по поводу основного заболевания выполнили 77,7 % больных. Основной локализацией ИА были легкие (88,9 %), преобладающим клиническим симптомом – лихорадка (66,7 %), реже – кашель (33,4 %) и дыхательная недостаточность (33,4 %). Возбудители ИА: Aspergillus fumigatus (33,3 %), Aspergillus nidulans (33,3 %) и Aspergillus ustus (33,3 %). Антимикотическую терапию получили 88,9 % больных, преимущественно вориконазол – 66,7 %, комбинированную антимикотическую терапию – 33,3 %. Общая 12-недельная выживаемость детей и подростков с ИА на фоне солидных опухолей составила 77,8 %.

Цель исследования – сравнительный клинико-экономический анализ применения позаконазола (Ноксафил) для профилактики инвазивных микозов (ИМ) у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне лечения острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома в условиях системы здравоохранения России.
Материалы и методы. Была построена модель, учитывающая применение различных лекарственных препаратов: позаконазола, вориконазола, флуконазола. Оценку затрат на профилактику ИМ проводили с учетом прямых медицинских затрат на профилактику ИМ, терапию развившегося ИМ, пребывание в стационаре, лечебно-диагностические процедуры и мониторинг состояния по причине развившегося ИМ. Выполнены анализы «затраты–эффективность» и «влияние на бюджет».
Результаты. Проанализированные данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения позаконазола для профилактики ИМ у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.
При анализе затрат на лекарственные препараты выявлены наименьшие общие затраты для профилактики ИМ с применением позаконазола – 185 745,49 руб., тогда как для флуконазола они составили 275 360,26 руб., для вориконазола – 299 792,76 руб. При этом в структуре общих затрат для позаконазола и вориконазола преобладали затраты на профилактику ИМ – 155 017,17 и 156 393,92 руб. соответственно, а для флуконазола – затраты на терапию развившихся ИМ (168 390,45 руб.), что объясняется значительно большей частотой развития ИМ при использовании флуконазола по сравнению с позаконазолом и вориконазолом. Также при применении позаконазола соотношение по показателям «затраты–эффективность» на 1 предотварщенный случай инфекции и на 1 продленный год жизни пациента (191 490,20 и 34 980,32 руб. соответственно) было наилучшим. Поскольку использование позаконазола показало наименьшие затраты и лучшую эффективность, инкрементальный показатель «затраты– эффективность» (ICER) не рассчитывался.
Таким образом, применение позаконазола для профилактики ИМ у пациентов с острым миелоидным лейкозом позволяет снизить общие затраты на 1 пациента на 114 047,27 руб. по сравнению с вориконазолом и на 89 614,76 руб. по сравнению с флуконазолом. Анализ чувствительности для результатов анализа «затраты–эффективность» продемонстрировал устойчивость модели профилактики ИМ у пациентов с острым миелоидным лейкозом к изменению исходной цены на позаконазол в сторону увеличения до +61 %.
Наибольшей чувствительностью модель обладает к частоте развития ИМ при неудачной профилактике.
Результаты анализа «влияние на бюджет» профилактики ИМ у пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте старше 13 лет в России свидетельствуют о том, что увеличение доли позаконазола с 25 до 50 % при снижении доли вориконазола с 25 до 15 % и доли флуконазола с 50 до 35 % в государственных закупках позволит снизить затраты бюджета на 48,1 млн руб. При анализе чувствительности выявлено наибольшее влияние на результаты показателя «влияние на бюджет» изменений числа пациентов и увеличения доли позаконазола в закупках. Менее чувствительны результаты были к увеличению доли вориконазола и флуконазола.
Заключение. Результаты проведенного исследования показали, что применение позаконазола для профилактики ИМ у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома является клинически эффективным и экономически оправданным в рамках системы государственного льготного лекарственного обеспечения в России.

Множественная миелома, в основе возникновения которой лежит клональная пролиферация плазматических клеток в костном мозге, занимает одно из ведущих мест в структуре онкогематологических заболеваний. Патогенетические механизмы множественной миеломы пока окончательно не выяснены. Принято считать, что необходимое условие развития и прогрессирования заболевания – взаимодействие неопластических плазматических клеток с элементами костномозгового микроокружения, доминирующим клеточным компонентом которого являются адипоциты. В обзоре приведены новые данные, касающиеся характера и особенностей взаимодействия адипоцитов костного мозга с миеломными клетками, гемопоэтическими стволовыми клетками и клетками-предшественниками, мезенхимальными стволовыми клетками, остеобластами, остеокластами, эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы. Особое внимание уделено вырабатываемым адипоцитами костного мозга адипокинам, факторам роста, цитокинам, хемокинам и свободным жирным кислотам, которые в той или иной мере обеспечивают условия для предпочтительного роста и миграции опухолевых плазматических клеток, угнетения гемопоэза, резорбции костной ткани, активации ангиогенеза и формирования иммуносупрессии.

Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время широко используется в терапии онкогематологических заболеваний. Отдаленные результаты алло-ТГСК напрямую зависят от способности цитотоксических Т-лимфоцитов распознавать и элиминировать остаточные опухолевые клетки. CTLA-4 – один из регуляторных белков, обеспечивающий контроль над развитием иммунного ответа. Полиморфизмы в гене CTLA4 могут влиять на его функцию и, следовательно, на эффективность противоопухолевого ответа.
Цель исследования – изучить роль несинонимического однонуклеотидного полиморфизма (нсОНП) c.49А>G в гене CTLA4 донора в контроле над опухолью у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
Материалы и методы. Доноры ГСК были генотипированы по нсОНП c.49А>G гена CTLA4 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с аллель-специфичными праймерами. Полученные данные проверяли секвенированием по Сэнгеру случайно выбранных 22 образцов ДНК. Общую и безрецидивную выживаемость, вероятность развития рецидива рассчитывали по методу Каплана–Майера. Для оценки различий между 2 группами использовали log-rank-тест. Значимым считали значение р <0,05.
Результаты. Частоты аллелей нсОНП c.49А>G гена CTLA4 в изученной группе 102 доноров ГСК значимо не отличались от частот, полученных проектом «1000 геномов» для европейской популяции. Влияние полиморфизма CTLA4 у донора на контроль над опухолью оценено на когорте пациентов с острыми лейкозами после проведения им алло-ТГСК от неродственного донора, совместимого по аллелям человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen, HLA). Показано, что в группе пациентов, ставших реципиентами ГСК от доноров, у которых полиморфизм c.49A>G находился в гомозиготном состоянии A/A, 3-летняя безрецидивная выживаемость была значимо ниже (р = 0,01) и составила 12,7 % против 62,8 % в группе с нсОНП G/G и A/G. Вероятность развития рецидива также значимо различалась для группы с A/A и группы с G/G и A/G вариантами c.49A>G и составила 83,7 и 29,3 % соответственно (р = 0,03).
Заключение. Пациенты с острыми лейкозами, ставшие реципиентами аллогенных неродственных полностью HLA-совместимых ГСК с генотипами G/G или A/G полиморфизма CTLA4 c.49А>G, имеют значимо более низкий риск возникновения рецидива, чем пациенты, перенесшие трансплантацию от доноров с генотипом A/A. Это указывает на целесообразность генотипирования по данному полиморфизму для подбора оптимального донора.