Preview

Онкогематология

Расширенный поиск

Влияние полиморфизма гена CTLA4 на вероятность развития рецидива у больных острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-1-76-82

Полный текст:

Аннотация

Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время широко используется в терапии онкогематологических заболеваний. Отдаленные результаты алло-ТГСК напрямую зависят от способности цитотоксических Т-лимфоцитов распознавать и элиминировать остаточные опухолевые клетки. CTLA-4 – один из регуляторных белков, обеспечивающий контроль над развитием иммунного ответа. Полиморфизмы в гене CTLA4 могут влиять на его функцию и, следовательно, на эффективность противоопухолевого ответа.
Цель исследования – изучить роль несинонимического однонуклеотидного полиморфизма (нсОНП) c.49А>G в гене CTLA4 донора в контроле над опухолью у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
Материалы и методы. Доноры ГСК были генотипированы по нсОНП c.49А>G гена CTLA4 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с аллель-специфичными праймерами. Полученные данные проверяли секвенированием по Сэнгеру случайно выбранных 22 образцов ДНК. Общую и безрецидивную выживаемость, вероятность развития рецидива рассчитывали по методу Каплана–Майера. Для оценки различий между 2 группами использовали log-rank-тест. Значимым считали значение р <0,05.
Результаты. Частоты аллелей нсОНП c.49А>G гена CTLA4 в изученной группе 102 доноров ГСК значимо не отличались от частот, полученных проектом «1000 геномов» для европейской популяции. Влияние полиморфизма CTLA4 у донора на контроль над опухолью оценено на когорте пациентов с острыми лейкозами после проведения им алло-ТГСК от неродственного донора, совместимого по аллелям человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen, HLA). Показано, что в группе пациентов, ставших реципиентами ГСК от доноров, у которых полиморфизм c.49A>G находился в гомозиготном состоянии A/A, 3-летняя безрецидивная выживаемость была значимо ниже (р = 0,01) и составила 12,7 % против 62,8 % в группе с нсОНП G/G и A/G. Вероятность развития рецидива также значимо различалась для группы с A/A и группы с G/G и A/G вариантами c.49A>G и составила 83,7 и 29,3 % соответственно (р = 0,03).
Заключение. Пациенты с острыми лейкозами, ставшие реципиентами аллогенных неродственных полностью HLA-совместимых ГСК с генотипами G/G или A/G полиморфизма CTLA4 c.49А>G, имеют значимо более низкий риск возникновения рецидива, чем пациенты, перенесшие трансплантацию от доноров с генотипом A/A. Это указывает на целесообразность генотипирования по данному полиморфизму для подбора оптимального донора.

Об авторах

Д. С. Романюк
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


A. A. Хмелевская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


М. Ю. Дроков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


Н. Н. Попова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


В. A. Васильева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


Л. A. Кузьмина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


Г. A. Ефимов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Россия


Список литературы

1. Kolb H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood 2008;112(12):4371–83. DOI: 10.1182/blood-2008-03-077974. PMID: 19029455.

2. Shlomchik W.D. Graft-versus-host disease. Nat Rev Immunol 2007;7(5): 340–52. DOI: 10.1038/nri2000. PMID: 17438575.

3. Karandikar N.J., Vanderlugt C.L., Walunas T.L. et al. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease. J Exp Med 1996;184(2):783–8. DOI: 10.1084/jem.184.2.783. PMID: 8760834.

4. van der Merwe P.A., Bodian D.L., Daenke S. et al. CD80(B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics. J Exp Med 1997;185(3):393–403. DOI: 10.1084/jem.185.3.393. PMID: 9053440.

5. Krummel M.F., Allison J.P. CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycle progression upon activation of resting T cells. J Exp Med 1996;183(6):2533–40. DOI: 10.1084/jem.183.6.2533. PMID: 8676074.

6. Kouki T., Sawai Y., Gardine C.A. et al. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves’ disease. J Immunol 2000;165(11):6606–11. DOI: 10.4049/jimmunol.165.11.6606. PMID: 11086105.

7. Ligers A., Teleshova N., Masterman T. et al. CTLA-4 gene expression is influenced by promoter and exon 1 polymorphisms. Genes Immun 2001;2(3):145–52. DOI: 10.1038/sj.gene.6363752. PMID: 11426323.

8. Anjos S., Nguyen A., Ounissi-Benkalha H. et al. A common autoimmunity predisposing signal peptide variant of the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 results in inefficient glycosylation of the susceptibility allele. J Biol Chem 2002;277(48):46478–86. DOI: 10.1074/jbc.M206894200. PMID: 12244107.

9. Chistiakov D.A., Savost’anov K. V., Turakulov R.I. et al. Genetic analysis and functional evaluation of the C/T(-318) and A/G(-1661) polymorphisms of the CTLA-4 gene in patients affected with Graves’ disease. Clin Immunol 2006;118(2–3):233–42. DOI: 10.1016/j.clim.2005.09.017. PMID: 16297665.

10. Monne M., Piras G., Palmas A. et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism and susceptibility to non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Hematol 2004;76(1):14–8. DOI: 10.1002/ajh.20045. PMID: 15114591.

11. Ueda H., Howson J.M. M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003;423(6939): 506–11. DOI: 10.1038/nature01621. PMID: 12724780.

12. Donner H., Rau H., Walfish P.G. et al. CTLA4 alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves’ disease and to type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(1):143–6. DOI: 10.1210/jcem.82.1.3699. PMID: 8989248.

13. Gonzalez-Escribano M.F., Rodriguez R., Valenzuela A. et al. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens 1999;53(3):296–300. DOI: 10.1034/j.1399-0039.1999.530311.x. PMID: 10203024.

14. Hudson L.L., Rocca K., Song Y.W. et al. CTLA-4 gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus: a highly significant association with a determinant in the promoter region. Hum Genet 2002;111(4–5): 452–5. DOI: 10.1007/s00439-002-0807-2. PMID: 12384790.

15. Gallardo D., Bosch-Vizcaya A., Rodríguez-Romanos R. et al. Donor CTLA-4 genotype modulates the immune response to minor histocompatibility antigen mismatches. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(12):2042–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.08.003. PMID: 28827064.

16. Azarian M., Busson M., Lepage V. et al. Donor CTLA-4 +49 A/G*GG genotype is associated with chronic GVHD after HLA-identical haematopoietic stem-cell transplantations. Blood 2007;110(13):4623–4. DOI: 10.1182/blood-2007-08-106385. PMID: 18056853.

17. Pérez-García A., la Cámara R.D., Román-Gómez J. et al. CTLA-4 polymorphisms and clinical outcome after allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Blood 2007;110(1):461–7. DOI: 10.1182/blood-2007-01-069781. PMID: 17384200.

18. Mohty M., Bay J.O., Faucher C. et al. Graft-versus-host disease following allogeneic transplantation from HLA-identical sibling with antithymocyte globulin-based reduced-intensity preparative regimen. Blood 2003;102(2):470–6. DOI: 10.1182/blood-2002-12-3629. PMID: 12649133.

19. Pascal L., Tucunduva L., Ruggeri A. et al. Impact of ATG-containing reduced-intensity conditioning after single- or doubleunit allogeneic cord blood transplantation. Blood 2015;126(8):1027–32. DOI: 10.1182/blood-2014-09-599241. PMID: 26160301.

20. Russell J.A., Turner A.R., Larratt L. et al. Adult recipients of matched related donor blood cell transplants given myeloablative regimens including pretransplant antithymocyte globulin have lower mortality related to graft-versus-host disease: a matched pair analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299–306. DOI: 10.1016/j.bbmt.2006.10.017. PMID: 17317583.

21. Warren E.H., Zhang X.C., Li S. et al. Effect of MHC and non-MHC donor/ recipient genetic disparity on the outcome of allogeneic HCT. Blood 2012;120(14): 2796–806. DOI: 10.1182/blood-2012-04-347286. PMID: 22859606.

22. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов»). Медицинская иммунология 2015;17(5):395–406. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-5-395-406. [Bogolyubova A.V., Efimov G.A., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology 2015;17(5):395–406. (In Russ.)].

23. Ijaz A., Khan A.Y., Malik S.U. et al. Significant risk of graft-versus-host disease with exposure to checkpoint inhibitors before and after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25(1):94–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.08.028. PMID: 30195074.


Для цитирования:


Романюк Д.С., Хмелевская A.A., Дроков М.Ю., Попова Н.Н., Васильева В.A., Кузьмина Л.A., Ефимов Г.A., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Влияние полиморфизма гена CTLA4 на вероятность развития рецидива у больных острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2019;14(1):76-82. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-1-76-82

For citation:


Romaniuk D.S., Khmelevskaya A.A., Drokov M.Y., Popova N.N., Vasilieva V.A., Kuzmina L.A., Efimov G.A., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Effect of CTLA4 gene polymorphism on relapse probability among patients with acute leukemias after allogenic hematopoietic stem cells transplantation. Oncohematology. 2019;14(1):76-82. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-1-76-82

Просмотров: 21


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1818-8346 (Print)
ISSN 2413-4023 (Online)