Инвазивный аспергиллез у детей и подростков с солидными опухолями: описание клинических случаев и анализ регистра больных

Представлены 2 случая инвазивного аспергиллеза (ИА) у детей c солидными опухолями, анализ регистра больных ИА и обзор научной литературы. При анализе регистра больных ИА (1997–2018 гг., 57 больных в возрасте 0–18 лет) установлено, что доля пациентов с солидными опухолями составила 15,7 %. Из них опухоли центральной нервной системы – 33,5 %, нейробластома – 33,5 %, остеосаркома – 11,0 %, опухоль Вилмса – 11,0 % и гемангиобластома – 11,0 %. У 100 % детей и подростков с солидными опухолями ИА развился на фоне постцитостатического агранулоцитоза. Другие факторы риска – сопутствующая бактериальная инфекция (33,0 %), проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (22,2 %), а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (22,2 %). Хирургическое вмешательство по поводу основного заболевания выполнили 77,7 % больных. Основной локализацией ИА были легкие (88,9 %), преобладающим клиническим симптомом – лихорадка (66,7 %), реже – кашель (33,4 %) и дыхательная недостаточность (33,4 %). Возбудители ИА: Aspergillus fumigatus (33,3 %), Aspergillus nidulans (33,3 %) и Aspergillus ustus (33,3 %). Антимикотическую терапию получили 88,9 % больных, преимущественно вориконазол – 66,7 %, комбинированную антимикотическую терапию – 33,3 %. Общая 12-недельная выживаемость детей и подростков с ИА на фоне солидных опухолей составила 77,8 %.

1. Craft A.W. Childhood cancer – mainly curable so where next? Acta Paediatr 2000;89(4):386–92. PMID: 10830445.

2. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015. National Cancer Institute; Bethesda; MD. Available at: https://seer. cancer.gov/csr/1975_2015/.

3. Alexander S., Pole J., Gibson P. et al. Classification of treatment-related mortality in children with cancer: a systematic assessment. Lancet Oncol 2015;16(16):e604–10. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00197-7. PMID: 26678213.

4. Georgiadou S., Pongas G., Fitzgerald N. et al. Invasive mold infections in pediatric cancer patients reflect heterogeneity in etiology, presentation, and outcome: a 10-year, single-institution, retrospective study. J Pediatric Infect Dis Soc 2012;1(2):125–35. DOI: 10.1093/jpids/ pis042. PMID: 26619165.

5. Burgos A., Zaoutis T.E., Dvorak C.C. et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics 2008;121(5):e1286–94. DOI: 10.1542/peds.2007-2117. PMID: 18450871.

6. Wattier R.L., Dvorak C.C., Hoffman J.A. et al. A prospective, international cohort study of invasive mold infections in children. J Pediatric Infect Dis Soc 2015;4(4):313–22. DOI: 10.1093/jpids/ piu074. PMID: 26582870.

7. Zaoutis T.E., Heydon K., Chu J.H. et al. Epidemiology, outcomes, and costs of invasive aspergillosis in immunocompromised children in the United States, 2000. Pediatrics 2006;117(4):e711–6. DOI: 10.1542/peds.2005-1161. PMID: 16533892.

8. Abbasi S., Shenep J.L., Hughes W.T., Flynn P.M. Aspergillosis in children with cancer: a 34-year experience. Clin Infect Dis 1999;29(5):1210–9. DOI: 10.1086/313445. PMID: 10524965.

9. Dotis J., Iosifidis E., Roilides E. Central nervous system aspergillosis in children: a systematic review of reported cases. Int J Infect Dis 2007;11(5):381–93. DOI: 10.1016/j.ijid.2007.01.013. PMID: 17509921.

10. Walmsley S., Devi S., King S. et al. Invasive Aspergillus infections in a pediatric hospital: a ten-year review. Pediatr Infect Dis J 1993;12(8):673–82. PMID: 8414781.

11. Groll A.H., Kurz M., Schneider W. et al. Five-year-survey of invasive aspergillosis in a paediatric cancer centre. Epidemiology, management and long-term survival. Epidemiology, management and long-term survival. Mycoses 1999;42(7–8):431–42. DOI: 10.1046/j.1439-0507.1999.00496.x. PMID: 10546484.

12. Al-Rezqil A., Hawkes M., Doyle J. et al. Invasive mold infections in iatrogenically immunocompromised children: An eight-year review. Pediatr Transplant 2009;13(5):545–52. DOI: 10.1111/j.1399-3046.2008.01056.x. PMID: 18992060.

13. Mor M., Gilad G., Kornreich L. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2011;56(7):1092–7. DOI: 10.1002/pbc.23005. PMID: 21319281.

14. Rosen G.P., Nielsen K., Glenn S. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27(3):135–40. DOI: 10.1097/01.mph.0000155861.38641.ca. PMID: 15750444.

15. Bartlett A.W., Cann M.P., Yeoh D.K. et al. Epidemiology of invasive fungal infections in immunocompromised children: an Australian national 10-year review. Pediatr Blood Cancer 2019;66(4):e27564. DOI: 10.1002/pbc.27564. PMID: 30511385.

16. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813–21. DOI: 10.1086/588660. PMID: 18462102.

17. Werba B., Hobbie W., Kazak A. et al. Classifying the intensity of pediatric cancer treatment protocols: the intensity of treatment rating scale 2.0 (ITR-2). Pediatr Blood Cancer 2007;48(7):673–7. DOI: 10.1002/pbc.21184. PMID: 17427232.

18. Groll A.H., Castagnola E., Cesaro S. et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327–40. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70017-8. PMID: 24988936.

19. Richardson M., Lass-Flörl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):5–24. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2008.01978.x. PMID: 18430126.

20. Steinbach W.J. Pediatric aspergillosis: disease and treatment differences in children. Pediatr Infect Dis J 2005;24(4):358–64. DOI: 10.1097/01.inf.0000157218.37603.84. PMID: 15818297.

21. Lin S.J., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32(3):358–66. DOI: 10.1086/318483. PMID: 11170942.

22. Patterson T.F., Kirkpatrick W.R., White M. et al. Invasive Aspergillosis. Disease Spectrum, Treatment Practices, and Outcomes. Medicine(Baltimore) 2000;79(4):250–60. DOI: 10.1097/00005792-200007000-00006. PMID: 10941354.

23. Steinbach W., Benjamin D., Dimitrios J. et al. infections due to aspergillus terreus: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004;39(2):192–8. DOI: 10.1086/421950. PMID: 15307028.

24. Klingspor L., Saaedi B., Ljungman P., Szakos A. Epidemiology and outcomes of patients with invasive mould infections: a retrospective observational study from a single centre(2005–2009). Mycoses 2015;58(8):470–7. DOI: 10.1111/myc.12344. PMID: 26152371.

25. Haupt R., Romanengo M., Fears T. et al. Incidence of septicaemias and invasive mycoses in children undergoing treatment for solid tumours: A 12-year experience at a single Italian institution. Eur J Cancer 2001;37(18):2413–2419. DOI: 10.1016/S0959-8049(01)00274-X. PMID: 11720836.

26. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Борзова Ю.В. и др. Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014;1(3):37–43. DOI: 10.17650/2311-1267-2014-0-3-37- 43. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Borzova Y.V. et al. Invasive aspergillosis in children in Saint-Petersburg. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology 2014;1(3):37–43. (In Russ.)].

27. Lehrnbecher T., Becker M., Schwabe D. et al. Primary intestinal aspergillosis after high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue. Pediatr Infect Dis J 2006;25(5):465–6. DOI: 10.1097/01.inf.0000217475.83393.f6. PMID: 16645519.

28. Wattier R., Ramirez-Avila L. Pediatric invasive aspergillosis. J Fungi (Basel) 2016;2(2). DOI: 10.3390/jof2020019. PMID: 29376936.

29. Pana Z.D., Roilides E., Warris A. et al. Epidemiology of invasive fungal disease in children. J Pediatric Infect Dis Soc 2017;6(Suppl 1):S3–11. DOI: 10.1093/jpids/pix046. PMID: 28927200.

30. Zaoutis T.E. Pediatric fungal infections: a conundrum in children. J Pediatrics 2010;156(4, Suppl 2):S47–53. DOI: 10.1016/j.jpeds.2009.11.073.

31. Benjamin D.K., Miller W.C., Bayliff S. et al. Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation. Pediatr Infect Dis J 2002;21(3):227–34. PMID: 12005087.

32. Lehrnbecher T., Foster C., Vazquez N. et al. Therapy-induced alterations in host defense in children receiving therapy for cancer. J Ped Hematol Oncol 1997;19(5):399–417. PMID: 9329461.

33. Steinbach W.J. Invasive aspergillosis in pediatric patients. Curr Med Res Opin 2010;26(7):1779–87. DOI: 10.1185/03007995.2010.487793. PMID: 20513209.

34. Steinbach W.J., Walsh T.J. Mycoses in pediatric patients. Infect Dis Clin North Am 2006;20(3):663–78. DOI: 10.1016/j.idc.2006.06.006. PMID: 16984874.

35. Iwen P.C., Rupp M.E., Langnas A.N. et al. Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: 12-year experience and review of the literature. Clin Infect Dis 1998;26(5):1092–7. PMID: 9597234.

36. Thomas L., Baggen L., Chisholm J., Sharland M. Diagnosis and treatment of aspergillosis in children. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7(4):461–72. DOI: 10.1586/eri.09.19. PMID: 19400765.

37. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.А. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(2):72–6. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-72- 76. [Volkova A.G., Popova M.O., Ekushev K.A. et al. The role of bronchoscopy in diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in children after hematopoietic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology 2015;2(2):72–6. (In Russ.)].

38. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных. Онкогематология 2006;1(2):97–107. [Klimko N.N. Invasive aspergillosis in hematological and oncological patients. Onkogematologiya = Oncohematology 2006;1(2):97–107. (In Russ.)].

39. Pfeiffer C., Fine J., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006;42(10):1417–27. DOI: 10.1086/503427. PMID: 16619154.

40. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S. et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMIDECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018;24(Suppl 1):e1–38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002. PMID: 29544767.

41. Tsitsikas D.A., Morin A., Araf S. et al. Impact of the revised(2008) EORTC/ MSG definitions for invasive fungal disease on the rates of diagnosis of invasive aspergillosis. Med Mycol 2012;50(5):538–42. DOI: 10.3109/13693786.2011.630040. PMID: 22074309.

42. Naselli A., Garaventa A., Buffa P. et al. Primary intestinal mold infection in children with solid tumors: a case report in an adolescent with Ewing sarcoma, and literature review. New Microbiol 2016;39(3):232–4. PMID: 27284990.

43. Hamilton P., Darbyshire P.J., McKeever P., Oakhill A. Disseminated aspergillosis following radiation therapy for medulloblastoma. Postgrad Med J 1985;61(714):345–7. PMID: 4022869.