Preview

Онкогематология

Расширенный поиск
Том 13, № 3 (2018)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-3-13

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

10-24 1160
Аннотация

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенным типом индолентных лимфом и составляет 20–30 %всех впервые диагностированных неходжкинских лимфом. Высокий риск рецидива и пожилой возраст больных обусловливают сложность выбора индукционной терапии при ФЛ. В ряде исследований было показано, что курс ритуксимаб – бендамустин (R–B) в сравнении с курсом R–CHOP увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) больных ФЛ и обладает меньшей токсичностью, однако в этих исследованиях не изучались эффективность и токсичность курса R–B в зависимости от различных цитологических типов ФЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности курса R–B (с поддержкой R) в целом и в зависимости от различных цитологических типов ФЛ, оценка общей выживаемости (ОВ) и БПВ (неблагоприятные события: прогрессия, рецидив, смерть); определение факторов риска неблагоприятного события в целом и летального исхода в частности. Основной конечной точкой данного исследования выбрана БПВ.

Материалы и методы. Данное проспективное многоцентровое исследование проведено с июня 2013 по июнь 2018 г., в нем приняли участие 74 пациента с ФЛ. Проанализированы данные 66 пациентов, у которых лечение было проведено в полном объеме: мужчин – 23/66 (35 %) (медиана и средний возраст соответственно 57 и 55 лет) и женщин – 43/66 (65 %) (медиана и средний возраст: 59 и 57 лет), 32/66 больных были старше 60 лет. У 49/66 (74 %) пациентов диагностирован цитологический тип ФЛ 1, у 10/66 (15 %) – тип 2, у 7/66 (11 %) – тип 3А. По характеру роста опухоли распределение оказалось следующим: нодулярный характер роста у 34/66 (52 %) больных, нодулярно-диффузный – у 28/66 (42 %), диффузный – у 4/66 (6 %). Индекс пролиферативной активности составил 27 % (1–70 %). В случаях ФЛ цитологического типа 3А значения Ki-67 были в интервале от 50 до 70 %, что свидетельствует об агрессивности опухоли. У 26/66 (39 %) пациентов наблюдались экстранодальные очаги: в 4/66 случаях – орбита и слезный аппарат, в 2/66 – околоушная железа, в 5/66 – легкие, в 4/66 – кишечник, в 2/66 – желудок, в 2/66 – поджелудочная железа, в 2/66 – матка, в 2/66 – кожа, в 1/66 – подкожная клетчатка, в 3/66 – позвонки, в 1/66 – решетчатый лабиринт и носовые ходы, в 1/66 – почки, в 1/66 – корень языка. В 23/26 (88 %) случаях экстранодального поражения наблюдалось генерализованное поражение лимфатических узлов, экстранодальных очагов и костного мозга. Анализ ассоциации цитологического типа с клиническими особенностями опухоли показал, что при цитологическом типе 1–2 экстранодальные очаги встречались в 37 % случаев (у 22/59 пациентов), при типе 3А – в 57 % (у 4/7 пациентов). Наличие bulky при цитологическом типе 3А отмечалось чаще, чем при типе 1–2: 3/7 (43 %) против 20/59 (34 %). У 37/66 (56 %) пациентов определялось поражение костного мозга, при этом у 38/59 (64 %) из них был цитологический тип опухоли 1–2 и только в 1 случае – 3А (1/7 (14 %)) По критериям FLIPI пациенты разделились следующим образом: в I группе риска – 15/66 (23 %) больных, во II – 20/66 (30 %), в III–IV – 17/66 (26 %), в группе крайне высокого риска (5 баллов) – 14/66 (21 %). В группе высокого и крайне высокого риска по FLIPI в 25/59 (42 %) случаях диагностирован цитологический тип опухоли 1–2, в 7/7 (100 %) – цитологический тип 3А. Более чем у половины пациентов наблюдалось наличие В-симптомов (37/66) (56 %). Из 7 пациентов (7/66), имеющих цитологический тип 3А, В-симптомы были в 5 случаях (5/7 (71 %)), при цитологическом типе 1–2 – в 32/59 (54 %). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи проведено в 38/66 (57 %) случаях (при цитологическом типе 1–2 исследование проведено у 31/59 пациентов, при типе 3А – у всех пациентов (7/7)) Повышение концентрации сывороточного β2-микроглобулина отмечалось у 21/31 (68 %) больного c цитологическим типом опухоли 1–2 и во всех 7 случаях цитологического типа 3А (100 %). Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) превышала нормальное значение у 35/66 (53 %) пациентов (274–2754 Ед/л), из них только у одного пациента – выше 1000 Ед/л (2754 Ед/л). У 33/59 (56 %) при цитологическом типе 1–2, у 6/7 (86 %) пациентов с цитологическим типом 3А активность ЛДГ была выше нормальных значений. (В данном исследовании факторы риска неблагоприятного события одновременно являются и его предикторами.)

Результаты. Полная ремиссия заболевания достигнута у 40/66 (61 %) пациентов, причем в 3 случаях развился рецидив заболевания. Частичная ремиссия достигнута у 13/66 (19 %) пациентов. В 11/66 (17 %) случаях была зафиксирована прогрессия опухоли (у 6/7 пациентов диагностирован цитологический тип 3А). У 2/66 (3 %) пациентов после 4 курсов R–B отмечен минимальный противоопухолевый ответ (опухоль сократилась менее чем на 50 %). Им была продолжена высокодозная химиотерапия. Медиана наблюдения (на момент анализа) – 34 мес. Пятилетняя (а также 3-летняя) ОВ всех пациентов (n = 66) на фоне терапии R–B (с поддержкой R) составила 90 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 78–96), 5-летняя и 3-летняя БПВ (неблагоприятные события: смерть, прогрессия и рецидив) равны: 70 % (95 % ДИ 55–85) и 75 % (95 % ДИ 60–89) соответственно. Кумулятивная частота рецидива (с учетом конкурирующих рисков прогрессии и летального исхода) к 3 годам после начала лечения составила 11 % (95 % ДИ 3–19). Определены (в результате пошагового многофакторного регрессионного анализа Кокса) следующие независимые статистически значимые (р ≤0,05) предикторы БПВ (измерены в дебюте заболевания): 1) цитологический тип опухоли (тип 3А); 2) поражение нодальных зон (>4); 3) наличие конгломерата опухолевых лимфатических узлов размером более 6 см (bulky); 4) экспрессия белка Ki-67 (>35 %). Первые 3 характеристики (а также близкий к уровню значимости признак «наличие экстранодальных очагов») являются независимыми статистически значимыми предикторами также и ОВ. В однофакторном анализе статистически значимыми предикторами БПВ оказались (помимо вышеперечисленных) следующие характеристики: поражение костного мозга, β2-микроглобулин (>2,2 мг/л), возраст (старше 68 лет), гемоглобин (<110 г/л), международный прогностический индекс FLIPI (5 баллов), ЛДГ (>540 Ед/л) и интервал времени между началом заболевания и началом лечения (>22 мес).

Заключение 1. Определены независимые отрицательные предикторы ОВ и БПВ при ФЛ. 2. Из выявленных предикторов неблагоприятного события больший риск (по результатам многофакторного анализа) ассоциирован с цитологическим типом опухоли 3А. 3. Индекс FLIPI обладает прогностической ценностью для определения не только ОВ, но и БПВ (причем в редуцированном дихотомическом виде: 5 баллов против всех остальных вместе взятых). 4. Увеличение интервала времени между первыми проявлениями фолликулярной лимфомы (увеличение лимфатического узла/появление опухолевого образования) и началом терапии свыше некой пороговой величины (оценочно равной примерно 22 мес) ассоциировано (по результатам однофакторного анализа) с ростом риска неблагоприятного события. Одна из причин увеличения этого интервала времени связана с выжидательной врачебной тактикой, принятой при медленном развертывании клинической картины заболевания. Полученный результат показывает, что низкая скорость развития клинической картины заболевания не коррелирует с низким риском неблагоприятных событий и, следовательно, не может быть определяющим фактором при принятии решения о начале терапии. 5. В выборе индукционной терапии решающим фактором является морфология опухоли. 6. После достижения полной/частичной ремиссии ФЛ существует постоянный риск рецидива заболевания (к 3 годам от окончания ПХТ риск рецидива составляет 11 % (95 % ДИ 3–19)). 7. Курс R–B эффективно санирует костный мозг. 8. После 4 курсов R–B возможна успешная мобилизация стволовых клеток для проведения трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. 9. Схема лечения R–B эффективна и имеет сравнительно низкую токсичность, поэтому целесообразна в терапии пожилых больных.

25-38 1276
Аннотация

Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) представляют собой гетерогенную группу экстранодальных неходжкинских лимфом, которые характеризуются инфильтрацией кожи злокачественными моноклональными Т-лимфоцитами. Чаще болеют взрослые в возрасте от 55 до 60 лет, годовая заболеваемость составляет около 0,5 на 100 тыс. человек. Грибовидный микоз, синдром Сезари и СD30+ лимфопролиферативные заболевания являются основными подтипами ТКЛК. На сегодняшний день ТКЛК имеют сложную концепцию этиопатогенеза, диагностики, терапии и прогноза. В статье представлены обобщенные данные по этой проблеме.

39-46 584
Аннотация

Грибовидный микоз – наиболее часто встречающаяся форма Т-клеточной лимфомы кожи. Патогенез заболевания сложен и остается до конца не изученным. В статье представлен обзор литературы, посвященной основным механизмам развития злокачественной пролиферации Т-лимфоцитов. Приведены данные о нарушениях в регуляции иммунных, генетических и эпигенетических механизмов, а также о роли влияния клеток микроокружения на пролиферирующий клон Т-лимфоцитов. Описаны иммунофенотипическая характеристика и клеточный состав инфильтрата у больных грибовидным микозом в зависимости от стадии заболевания. Освещены перспективные направления исследований в области изучения молекулярно-биологических предикторов развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

47-54 103
Аннотация

Ибрутиниб, необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (Btk), – высокоэффективный препарат для лечения ряда В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний и, с недавних пор, реакции «трансплантат против хозяина». Однако при данной терапии возможно возникновение ряда потенциально опасных осложнений, отчасти связанных с неселективным механизмомдействия препарата. Так, терапия ибрутинибом существенно повышает риски геморрагических осложнений по сравнениюсо стандартной химиотерапией, особенно при сочетании с дезагрегантной или антикоагулянтной терапией, что обусловливаетнеобходимость разработки клинических рекомендаций с учетом индивидуальных рисков по профилактике и терапии геморрагических осложнений у пациентов, получающих ибрутиниб. В настоящее время количество данных о совместном примененииибрутиниба с дезагрегантной или антикоагулянтной терапией ограничено, в связи с чем рекомендуется рассмотреть возможностьальтернативной терапии у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском или снижения доз дезагрегантной или антикоагулянтной терапии, если отмена или альтернативная терапия ибрутинибом невозможна. При этом, с учетом антитромбоцитарных эффектов неселективного ингибитора Btk, возможна модификация дезагрегантной терапии у пациентов с низким кардиоваскулярным риском. В данном обзоре суммированы имеющиеся данные по механизмам развития кровотечения и предлагаемымстратегиям по снижению рисков и купированию геморрагических осложнений терапии ибрутинибом.

ПРОБЛЕМЫ ИНФЕКЦИЙ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ

55-62 130
Аннотация

Введение. При реализации программной химиотерапии (ХТ) у больных гемобластозами регистрируется высокая частота инфекционных осложнений, характер которых определяется рядом факторов, включая гранулоцитопению.
Цель исследования – изучить частоту и характер инфекций у больных de novo острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) в зависимости от длительности гранулоцитопении при применении современных программ ХТ.
Материалы и методы. Проспективное исследование (2013–2015 гг.) включало 110 больных (66 ОМЛ, 44 ОЛЛ), которым было проведено 480 курсов ХТ за 6 мес.
Результаты. Гранулоцитопения с медианой длительности 15 (2–55) дней была в 288 (60 %) курсах ХТ. Инфекционные осложнения возникли в 242 (50 %) курсах ХТ и превалировали у больных с гранулоцитопенией в сравнении с больными без гранулоцитопении (80 % против 6 %, p <0,0001). Развитие инфекций наблюдалось чаще у больных ОМЛ, чем у больных ОЛЛ (93 % против 18 %,p <0,0001), как при наличии гранулоцитопении (96 % против 45 %, p <0,0001), так и при ее отсутствии (27 % против 4 %,p = 0,02). При удлинении гранулоцитопении от 1–7 до 22 дней и более доля инфекций возрастала с 52 до 96 % (p <0,0001). Частота инфекционных осложнений у больных ОМЛ была высокой (92–100 %) при любой длительности гранулоцитопении, а у больных ОЛЛ увеличивалась с 25–33 до 91 % при удлинении гранулоцитопении с 2 нед до 22 дней и более. В период гранулоцитопениивероятность развития лихорадки неясной этиологии составила 33,9 %, клинически доказанной инфекции – 31,3 %, бактериемии – 17,2 %. Регистрация их наблюдалась в основном в первые 2 нед гранулоцитопении. Вероятность развития инвазивногоаспергиллеза (ИА) возрастала после 28-го дня гранулоцитопении и достигла 66 % к 55-му дню. Первый случай ИА у больных ОЛЛбыл на 28-й день гранулоцитопении, а у больных ОМЛ – 4 (44 %) из 9 в более ранние сроки (6–16-й дни гранулоцитопении). Летальные исходы были у 7 (6 %) из 110 больных, из них у 4 (4 %) по причине инфекции.
Выводы. Гранулоцитопения являлась предиктором развития инфекционных осложнений у больных ОМЛ и ОЛЛ. Корреляция длительности гранулоцитопении и частоты инфекций была выявлена у больных ОЛЛ, в то время как у больных ОМЛ частота инфекционных осложнений была высокой вне зависимости от длительности гранулоцитопении. При гранулоцитопении до 2 нед ведущими проявлениями инфекции были лихорадка неясной этиологии, клинически доказанная инфекция и бактериемия, а при гранулоцитопении от 28 дней и более преобладал ИА.

63-75 193
Аннотация

Цель исследования – изучить структуру инфекционных осложнений и факторы, оказывающие влияние на их развитие, у больных de novo множественной миеломой (ММ) в период 1-го курса полихимиотерапии (ПХТ).

Материалы и методы. Исследование включало больных de novo ММ, которым проводилось лечение с января 2013 по ноябрь 2017 г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.

Результаты. В исследование включено 156 больных de novo ММ (медиана возраста 61 год). Период наблюдения составил от 21 до 82 дней (медиана 26 дней), 1-й курс ПХТ включал бортезомиб. Инфекционные осложнения развились у 77 (49,4 %) больных с впервые выявленной ММ, из них у 29 (37,7 %) – при поступлении, у 48 (62,3 %) – во время лечения. Инфекционный процесс был изолированным у 47 (61 %) больных, у 30 (39 %) протекал с поражением нескольких органов или систем. Ведущую позицию среди инфекций занимали пневмонии (62,3 %), также наблюдались инфекции мочевыводящих путей (27,3 %) и герпесвирусные инфекции (24,7 %). Лихорадка отсутствовала у 30 % больных с инфекцией. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с развитием инфекционных осложнений у больных при поступлении и в период ПХТ, были статус 4 балла по шкале ECOG, анемия, гиперкальциемия, гуморальный иммунодефицит, перевод на лечение из другого стационара, применение антибиотиков до первого курса химиотерапии. Дополнительными факторами развития инфекций у больных при поступлении оказались III стадия ММ по Durie – Salmon, наличие парезов, нижней параплегии и нарушения функций тазовых органов, а во время лечения – III стадия ММ по ISS и наличие почечной недостаточности. Инфекции имели место значимо реже у больных ММ с I стадией по ISS (7,8 %). Летальность после 1-го курса ПХТ составила 1,9 % по причине пневмонии и острой дыхательной недостаточности.

Заключение. Отмечена высокая частота инфекций у больных de novo ММ в период проведения 1-го курса ПХТ, ведущим осложнением были пневмонии. Факторами, ассоциированными с развитием инфекционных осложнений, были III стадия заболевания, тяжелое состояние, перевод из другого стационара, гуморальный иммунодефицит, почечная недостаточность.

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

76-82 140
Аннотация

Введение. Основными критериями постановки диагноза «лимфома Беркитта» (ЛБ) являются определение зрелого иммунофенотипа бластных клеток c экспрессией поверхностного IgM, выявление L3 морфологического варианта и наличие характерных перестроек гена c-myc.

Цель исследования – описание вариантов расхождения лабораторных признаков при диагностике ЛБ.

Материалы и методы. В настоящее исследование было включено 10 пациентов (8 мальчиков и 2 девочки) в возрасте от 1 до 18 лет. Основным критерием включения послужило выявление противоречий между данными иммунофенотипирования (ИФТ), морфологического и цитогенетического анализов.

Результаты. Нами описаны 2 случая с отсутствием перестроек гена c-myc. У 2 пациентов определялся L2 вариант морфологии, который противоречил наличию типичных для ЛБ перестроек гена c-myc. В 1 случае были описаны недифференцируемые бласты при наличии поверхностного IgM и отсутствии перестроек гена c-myc. У 8 пациентов отсутствовала экспрессия поверхностного IgM. Из них у 2 пациентов противоречивыми были данные одновременно ИФТ и морфологии, и основой для постановки диагноза стало обнаружение типичной транслокации t(8;14)(q24;q32).

Заключение. Случаи, представленные в настоящей статье, и случаи, описанные в литературе, демонстрируют важность внимательного и комплексного подхода при оценке результатов лабораторных исследований в диагностике ЛБ.

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

83-90 101
Аннотация

Рецептор семейства лектиноподобных типа С (C-type lectin-like, CLEC) CLEC-2 был обнаружен на тромбоцитах человека около 10 лет назад. Основным эндогенным лигандом CLEC-2 является мембранный белок подопланин, экспрессируемый клетками эндотелия лимфатических сосудов, ретикулярными фибробластами в лимфатических узлах и подоцитами почечной капсулы. Также подопланин экспонируется на поверхности клеток некоторых опухолей (меланом, глиом). Комплекс CLEC-2–подопланин активно вовлечен в процессы эмбрионального развития (разделение лимфатических и кровеносных сосудов, ангиогенез), поддержания целостности капилляров при воспалительных процессах и предотвращения смешения крови и лимфы в венулах с высоким эндотелием. Также образование комплекса CLEC-2–подопланин происходит при метастазировании некоторых опухолей, сепсисе и развитии тромбозов глубоких вен. Перспективными препаратами из числа существующих для лечения связанных с CLEC-2 заболеваний являются ибрутиниб и аспирин. В настоящем обзоре обсуждаются известные физиологические и патологические возможности CLEC-2 и перспективы таргетной терапии ассоциированных с действием CLEC-2 заболеваний.

91-101 111
Аннотация

Введение. L-аспарагиназа широко используется в терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых, но применение препарата ограничено из-за широкого спектра побочных эффектов и анафилактических реакций. Для решения этих проблем в качестве лекарственной формы может быть использована L-аспарагиназа, загруженная в эритроциты. При этом фермент защищен эритроцитарной мембраной от иммунной системы и протеаз плазмы, но продолжает работать внутри клетки, так как ее мембрана проницаема для аспарагина. Это увеличивает время полувыведения препарата и снижает анафилактические реакции. Включить L-аспарагиназу в эритроциты можно различными осмотическими методами. Каждый из них характеризуется количеством включенного фермента, долей выживших клеток, а также показателями качества загруженных лекарством эритроцитов. Для применения данной лекарственной формы в клинике ключевую роль играет также возможность обеспечить стерильность препарата.

Цель работы – сравнить 3 осмотических метода включения L-аспарагиназы в эритроциты (гипоосмотический лизис, диализ и проточный диализ) с целью выбора наиболее перспективного метода для применения в клинике.

Материалы и методы. Суспензию эритроцитов здоровых доноров (гематокрит 60–70 %) смешивали с L-аспарагиназой из E. сoli и подвергали в гипоосмотических условиях обратимому лизису, диализу в диализных мешках или проточному диализу с использованием педиатрических диализаторов. После процедуры эритроциты приводили к исходной осмоляльности добавлением гипертонического раствора и инкубировали 30 мин при температуре 37 °С, а затем отмывали в изотоничном фосфатно-солевом буфере с рН 7,4. В суспензиях эритроцитов до и после процедуры включения фермента измеряли объем, гематокрит и активность L-аспарагиназы, а также гематологические показатели и осмотическую резистентность клеток.

Результаты. Выбрана оптимальная осмоляльность гипотонического буфера для включения фермента, которая составила 90–110 мОсм/кг. Выходы инкапсуляции были равны 4,2 ± 2,0; 6,0 ± 2,3 и 16,2 ± 2,2 % для методов гипотонического лизиса, диализа и проточного диализа соответственно. Гематологические индексы полученных эритроцитов-носителей отличались от соответствующих показателей исходных эритроцитов, но не различались существенно для разных методов включения.

ПРЕСС-РЕЛИЗ



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1818-8346 (Print)
ISSN 2413-4023 (Online)