ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенным типом индолентных лимфом и составляет 20–30 %всех впервые диагностированных неходжкинских лимфом. Высокий риск рецидива и пожилой возраст больных обусловливают сложность выбора индукционной терапии при ФЛ. В ряде исследований было показано, что курс ритуксимаб – бендамустин (R–B) в сравнении с курсом R–CHOP увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) больных ФЛ и обладает меньшей токсичностью, однако в этих исследованиях не изучались эффективность и токсичность курса R–B в зависимости от различных цитологических типов ФЛ.
Цель исследования – оценка эффективности и токсичности курса R–B (с поддержкой R) в целом и в зависимости от различных цитологических типов ФЛ, оценка общей выживаемости (ОВ) и БПВ (неблагоприятные события: прогрессия, рецидив, смерть); определение факторов риска неблагоприятного события в целом и летального исхода в частности. Основной конечной точкой данного исследования выбрана БПВ.
Материалы и методы. Данное проспективное многоцентровое исследование проведено с июня 2013 по июнь 2018 г., в нем приняли участие 74 пациента с ФЛ. Проанализированы данные 66 пациентов, у которых лечение было проведено в полном объеме: мужчин – 23/66 (35 %) (медиана и средний возраст соответственно 57 и 55 лет) и женщин – 43/66 (65 %) (медиана и средний возраст: 59 и 57 лет), 32/66 больных были старше 60 лет. У 49/66 (74 %) пациентов диагностирован цитологический тип ФЛ 1, у 10/66 (15 %) – тип 2, у 7/66 (11 %) – тип 3А. По характеру роста опухоли распределение оказалось следующим: нодулярный характер роста у 34/66 (52 %) больных, нодулярно-диффузный – у 28/66 (42 %), диффузный – у 4/66 (6 %). Индекс пролиферативной активности составил 27 % (1–70 %). В случаях ФЛ цитологического типа 3А значения Ki-67 были в интервале от 50 до 70 %, что свидетельствует об агрессивности опухоли. У 26/66 (39 %) пациентов наблюдались экстранодальные очаги: в 4/66 случаях – орбита и слезный аппарат, в 2/66 – околоушная железа, в 5/66 – легкие, в 4/66 – кишечник, в 2/66 – желудок, в 2/66 – поджелудочная железа, в 2/66 – матка, в 2/66 – кожа, в 1/66 – подкожная клетчатка, в 3/66 – позвонки, в 1/66 – решетчатый лабиринт и носовые ходы, в 1/66 – почки, в 1/66 – корень языка. В 23/26 (88 %) случаях экстранодального поражения наблюдалось генерализованное поражение лимфатических узлов, экстранодальных очагов и костного мозга. Анализ ассоциации цитологического типа с клиническими особенностями опухоли показал, что при цитологическом типе 1–2 экстранодальные очаги встречались в 37 % случаев (у 22/59 пациентов), при типе 3А – в 57 % (у 4/7 пациентов). Наличие bulky при цитологическом типе 3А отмечалось чаще, чем при типе 1–2: 3/7 (43 %) против 20/59 (34 %). У 37/66 (56 %) пациентов определялось поражение костного мозга, при этом у 38/59 (64 %) из них был цитологический тип опухоли 1–2 и только в 1 случае – 3А (1/7 (14 %)) По критериям FLIPI пациенты разделились следующим образом: в I группе риска – 15/66 (23 %) больных, во II – 20/66 (30 %), в III–IV – 17/66 (26 %), в группе крайне высокого риска (5 баллов) – 14/66 (21 %). В группе высокого и крайне высокого риска по FLIPI в 25/59 (42 %) случаях диагностирован цитологический тип опухоли 1–2, в 7/7 (100 %) – цитологический тип 3А. Более чем у половины пациентов наблюдалось наличие В-симптомов (37/66) (56 %). Из 7 пациентов (7/66), имеющих цитологический тип 3А, В-симптомы были в 5 случаях (5/7 (71 %)), при цитологическом типе 1–2 – в 32/59 (54 %). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи проведено в 38/66 (57 %) случаях (при цитологическом типе 1–2 исследование проведено у 31/59 пациентов, при типе 3А – у всех пациентов (7/7)) Повышение концентрации сывороточного β2-микроглобулина отмечалось у 21/31 (68 %) больного c цитологическим типом опухоли 1–2 и во всех 7 случаях цитологического типа 3А (100 %). Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) превышала нормальное значение у 35/66 (53 %) пациентов (274–2754 Ед/л), из них только у одного пациента – выше 1000 Ед/л (2754 Ед/л). У 33/59 (56 %) при цитологическом типе 1–2, у 6/7 (86 %) пациентов с цитологическим типом 3А активность ЛДГ была выше нормальных значений. (В данном исследовании факторы риска неблагоприятного события одновременно являются и его предикторами.)
Результаты. Полная ремиссия заболевания достигнута у 40/66 (61 %) пациентов, причем в 3 случаях развился рецидив заболевания. Частичная ремиссия достигнута у 13/66 (19 %) пациентов. В 11/66 (17 %) случаях была зафиксирована прогрессия опухоли (у 6/7 пациентов диагностирован цитологический тип 3А). У 2/66 (3 %) пациентов после 4 курсов R–B отмечен минимальный противоопухолевый ответ (опухоль сократилась менее чем на 50 %). Им была продолжена высокодозная химиотерапия. Медиана наблюдения (на момент анализа) – 34 мес. Пятилетняя (а также 3-летняя) ОВ всех пациентов (n = 66) на фоне терапии R–B (с поддержкой R) составила 90 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 78–96), 5-летняя и 3-летняя БПВ (неблагоприятные события: смерть, прогрессия и рецидив) равны: 70 % (95 % ДИ 55–85) и 75 % (95 % ДИ 60–89) соответственно. Кумулятивная частота рецидива (с учетом конкурирующих рисков прогрессии и летального исхода) к 3 годам после начала лечения составила 11 % (95 % ДИ 3–19). Определены (в результате пошагового многофакторного регрессионного анализа Кокса) следующие независимые статистически значимые (р ≤0,05) предикторы БПВ (измерены в дебюте заболевания): 1) цитологический тип опухоли (тип 3А); 2) поражение нодальных зон (>4); 3) наличие конгломерата опухолевых лимфатических узлов размером более 6 см (bulky); 4) экспрессия белка Ki-67 (>35 %). Первые 3 характеристики (а также близкий к уровню значимости признак «наличие экстранодальных очагов») являются независимыми статистически значимыми предикторами также и ОВ. В однофакторном анализе статистически значимыми предикторами БПВ оказались (помимо вышеперечисленных) следующие характеристики: поражение костного мозга, β2-микроглобулин (>2,2 мг/л), возраст (старше 68 лет), гемоглобин (<110 г/л), международный прогностический индекс FLIPI (5 баллов), ЛДГ (>540 Ед/л) и интервал времени между началом заболевания и началом лечения (>22 мес).
Заключение 1. Определены независимые отрицательные предикторы ОВ и БПВ при ФЛ. 2. Из выявленных предикторов неблагоприятного события больший риск (по результатам многофакторного анализа) ассоциирован с цитологическим типом опухоли 3А. 3. Индекс FLIPI обладает прогностической ценностью для определения не только ОВ, но и БПВ (причем в редуцированном дихотомическом виде: 5 баллов против всех остальных вместе взятых). 4. Увеличение интервала времени между первыми проявлениями фолликулярной лимфомы (увеличение лимфатического узла/появление опухолевого образования) и началом терапии свыше некой пороговой величины (оценочно равной примерно 22 мес) ассоциировано (по результатам однофакторного анализа) с ростом риска неблагоприятного события. Одна из причин увеличения этого интервала времени связана с выжидательной врачебной тактикой, принятой при медленном развертывании клинической картины заболевания. Полученный результат показывает, что низкая скорость развития клинической картины заболевания не коррелирует с низким риском неблагоприятных событий и, следовательно, не может быть определяющим фактором при принятии решения о начале терапии. 5. В выборе индукционной терапии решающим фактором является морфология опухоли. 6. После достижения полной/частичной ремиссии ФЛ существует постоянный риск рецидива заболевания (к 3 годам от окончания ПХТ риск рецидива составляет 11 % (95 % ДИ 3–19)). 7. Курс R–B эффективно санирует костный мозг. 8. После 4 курсов R–B возможна успешная мобилизация стволовых клеток для проведения трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. 9. Схема лечения R–B эффективна и имеет сравнительно низкую токсичность, поэтому целесообразна в терапии пожилых больных.
Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) представляют собой гетерогенную группу экстранодальных неходжкинских лимфом, которые характеризуются инфильтрацией кожи злокачественными моноклональными Т-лимфоцитами. Чаще болеют взрослые в возрасте от 55 до 60 лет, годовая заболеваемость составляет около 0,5 на 100 тыс. человек. Грибовидный микоз, синдром Сезари и СD30+ лимфопролиферативные заболевания являются основными подтипами ТКЛК. На сегодняшний день ТКЛК имеют сложную концепцию этиопатогенеза, диагностики, терапии и прогноза. В статье представлены обобщенные данные по этой проблеме.
Грибовидный микоз – наиболее часто встречающаяся форма Т-клеточной лимфомы кожи. Патогенез заболевания сложен и остается до конца не изученным. В статье представлен обзор литературы, посвященной основным механизмам развития злокачественной пролиферации Т-лимфоцитов. Приведены данные о нарушениях в регуляции иммунных, генетических и эпигенетических механизмов, а также о роли влияния клеток микроокружения на пролиферирующий клон Т-лимфоцитов. Описаны иммунофенотипическая характеристика и клеточный состав инфильтрата у больных грибовидным микозом в зависимости от стадии заболевания. Освещены перспективные направления исследований в области изучения молекулярно-биологических предикторов развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.
Ибрутиниб, необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (Btk), – высокоэффективный препарат для лечения ряда В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний и, с недавних пор, реакции «трансплантат против хозяина». Однако при данной терапии возможно возникновение ряда потенциально опасных осложнений, отчасти связанных с неселективным механизмомдействия препарата. Так, терапия ибрутинибом существенно повышает риски геморрагических осложнений по сравнениюсо стандартной химиотерапией, особенно при сочетании с дезагрегантной или антикоагулянтной терапией, что обусловливаетнеобходимость разработки клинических рекомендаций с учетом индивидуальных рисков по профилактике и терапии геморрагических осложнений у пациентов, получающих ибрутиниб. В настоящее время количество данных о совместном примененииибрутиниба с дезагрегантной или антикоагулянтной терапией ограничено, в связи с чем рекомендуется рассмотреть возможностьальтернативной терапии у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском или снижения доз дезагрегантной или антикоагулянтной терапии, если отмена или альтернативная терапия ибрутинибом невозможна. При этом, с учетом антитромбоцитарных эффектов неселективного ингибитора Btk, возможна модификация дезагрегантной терапии у пациентов с низким кардиоваскулярным риском. В данном обзоре суммированы имеющиеся данные по механизмам развития кровотечения и предлагаемымстратегиям по снижению рисков и купированию геморрагических осложнений терапии ибрутинибом.
ПРОБЛЕМЫ ИНФЕКЦИЙ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
Введение. При реализации программной химиотерапии (ХТ) у больных гемобластозами регистрируется высокая частота инфекционных осложнений, характер которых определяется рядом факторов, включая гранулоцитопению.
Цель исследования – изучить частоту и характер инфекций у больных de novo острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) в зависимости от длительности гранулоцитопении при применении современных программ ХТ.
Материалы и методы. Проспективное исследование (2013–2015 гг.) включало 110 больных (66 ОМЛ, 44 ОЛЛ), которым было проведено 480 курсов ХТ за 6 мес.
Результаты. Гранулоцитопения с медианой длительности 15 (2–55) дней была в 288 (60 %) курсах ХТ. Инфекционные осложнения возникли в 242 (50 %) курсах ХТ и превалировали у больных с гранулоцитопенией в сравнении с больными без гранулоцитопении (80 % против 6 %, p <0,0001). Развитие инфекций наблюдалось чаще у больных ОМЛ, чем у больных ОЛЛ (93 % против 18 %,p <0,0001), как при наличии гранулоцитопении (96 % против 45 %, p <0,0001), так и при ее отсутствии (27 % против 4 %,p = 0,02). При удлинении гранулоцитопении от 1–7 до 22 дней и более доля инфекций возрастала с 52 до 96 % (p <0,0001). Частота инфекционных осложнений у больных ОМЛ была высокой (92–100 %) при любой длительности гранулоцитопении, а у больных ОЛЛ увеличивалась с 25–33 до 91 % при удлинении гранулоцитопении с 2 нед до 22 дней и более. В период гранулоцитопениивероятность развития лихорадки неясной этиологии составила 33,9 %, клинически доказанной инфекции – 31,3 %, бактериемии – 17,2 %. Регистрация их наблюдалась в основном в первые 2 нед гранулоцитопении. Вероятность развития инвазивногоаспергиллеза (ИА) возрастала после 28-го дня гранулоцитопении и достигла 66 % к 55-му дню. Первый случай ИА у больных ОЛЛбыл на 28-й день гранулоцитопении, а у больных ОМЛ – 4 (44 %) из 9 в более ранние сроки (6–16-й дни гранулоцитопении). Летальные исходы были у 7 (6 %) из 110 больных, из них у 4 (4 %) по причине инфекции.
Выводы. Гранулоцитопения являлась предиктором развития инфекционных осложнений у больных ОМЛ и ОЛЛ. Корреляция длительности гранулоцитопении и частоты инфекций была выявлена у больных ОЛЛ, в то время как у больных ОМЛ частота инфекционных осложнений была высокой вне зависимости от длительности гранулоцитопении. При гранулоцитопении до 2 нед ведущими проявлениями инфекции были лихорадка неясной этиологии, клинически доказанная инфекция и бактериемия, а при гранулоцитопении от 28 дней и более преобладал ИА.
Цель исследования – изучить структуру инфекционных осложнений и факторы, оказывающие влияние на их развитие, у больных de novo множественной миеломой (ММ) в период 1-го курса полихимиотерапии (ПХТ).
Материалы и методы. Исследование включало больных de novo ММ, которым проводилось лечение с января 2013 по ноябрь 2017 г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Результаты. В исследование включено 156 больных de novo ММ (медиана возраста 61 год). Период наблюдения составил от 21 до 82 дней (медиана 26 дней), 1-й курс ПХТ включал бортезомиб. Инфекционные осложнения развились у 77 (49,4 %) больных с впервые выявленной ММ, из них у 29 (37,7 %) – при поступлении, у 48 (62,3 %) – во время лечения. Инфекционный процесс был изолированным у 47 (61 %) больных, у 30 (39 %) протекал с поражением нескольких органов или систем. Ведущую позицию среди инфекций занимали пневмонии (62,3 %), также наблюдались инфекции мочевыводящих путей (27,3 %) и герпесвирусные инфекции (24,7 %). Лихорадка отсутствовала у 30 % больных с инфекцией. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с развитием инфекционных осложнений у больных при поступлении и в период ПХТ, были статус 4 балла по шкале ECOG, анемия, гиперкальциемия, гуморальный иммунодефицит, перевод на лечение из другого стационара, применение антибиотиков до первого курса химиотерапии. Дополнительными факторами развития инфекций у больных при поступлении оказались III стадия ММ по Durie – Salmon, наличие парезов, нижней параплегии и нарушения функций тазовых органов, а во время лечения – III стадия ММ по ISS и наличие почечной недостаточности. Инфекции имели место значимо реже у больных ММ с I стадией по ISS (7,8 %). Летальность после 1-го курса ПХТ составила 1,9 % по причине пневмонии и острой дыхательной недостаточности.
Заключение. Отмечена высокая частота инфекций у больных de novo ММ в период проведения 1-го курса ПХТ, ведущим осложнением были пневмонии. Факторами, ассоциированными с развитием инфекционных осложнений, были III стадия заболевания, тяжелое состояние, перевод из другого стационара, гуморальный иммунодефицит, почечная недостаточность.
ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ
Введение. Основными критериями постановки диагноза «лимфома Беркитта» (ЛБ) являются определение зрелого иммунофенотипа бластных клеток c экспрессией поверхностного IgM, выявление L3 морфологического варианта и наличие характерных перестроек гена c-myc.
Цель исследования – описание вариантов расхождения лабораторных признаков при диагностике ЛБ.
Материалы и методы. В настоящее исследование было включено 10 пациентов (8 мальчиков и 2 девочки) в возрасте от 1 до 18 лет. Основным критерием включения послужило выявление противоречий между данными иммунофенотипирования (ИФТ), морфологического и цитогенетического анализов.
Результаты. Нами описаны 2 случая с отсутствием перестроек гена c-myc. У 2 пациентов определялся L2 вариант морфологии, который противоречил наличию типичных для ЛБ перестроек гена c-myc. В 1 случае были описаны недифференцируемые бласты при наличии поверхностного IgM и отсутствии перестроек гена c-myc. У 8 пациентов отсутствовала экспрессия поверхностного IgM. Из них у 2 пациентов противоречивыми были данные одновременно ИФТ и морфологии, и основой для постановки диагноза стало обнаружение типичной транслокации t(8;14)(q24;q32).
Заключение. Случаи, представленные в настоящей статье, и случаи, описанные в литературе, демонстрируют важность внимательного и комплексного подхода при оценке результатов лабораторных исследований в диагностике ЛБ.
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ
Рецептор семейства лектиноподобных типа С (C-type lectin-like, CLEC) CLEC-2 был обнаружен на тромбоцитах человека около 10 лет назад. Основным эндогенным лигандом CLEC-2 является мембранный белок подопланин, экспрессируемый клетками эндотелия лимфатических сосудов, ретикулярными фибробластами в лимфатических узлах и подоцитами почечной капсулы. Также подопланин экспонируется на поверхности клеток некоторых опухолей (меланом, глиом). Комплекс CLEC-2–подопланин активно вовлечен в процессы эмбрионального развития (разделение лимфатических и кровеносных сосудов, ангиогенез), поддержания целостности капилляров при воспалительных процессах и предотвращения смешения крови и лимфы в венулах с высоким эндотелием. Также образование комплекса CLEC-2–подопланин происходит при метастазировании некоторых опухолей, сепсисе и развитии тромбозов глубоких вен. Перспективными препаратами из числа существующих для лечения связанных с CLEC-2 заболеваний являются ибрутиниб и аспирин. В настоящем обзоре обсуждаются известные физиологические и патологические возможности CLEC-2 и перспективы таргетной терапии ассоциированных с действием CLEC-2 заболеваний.
Введение. L-аспарагиназа широко используется в терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых, но применение препарата ограничено из-за широкого спектра побочных эффектов и анафилактических реакций. Для решения этих проблем в качестве лекарственной формы может быть использована L-аспарагиназа, загруженная в эритроциты. При этом фермент защищен эритроцитарной мембраной от иммунной системы и протеаз плазмы, но продолжает работать внутри клетки, так как ее мембрана проницаема для аспарагина. Это увеличивает время полувыведения препарата и снижает анафилактические реакции. Включить L-аспарагиназу в эритроциты можно различными осмотическими методами. Каждый из них характеризуется количеством включенного фермента, долей выживших клеток, а также показателями качества загруженных лекарством эритроцитов. Для применения данной лекарственной формы в клинике ключевую роль играет также возможность обеспечить стерильность препарата.
Цель работы – сравнить 3 осмотических метода включения L-аспарагиназы в эритроциты (гипоосмотический лизис, диализ и проточный диализ) с целью выбора наиболее перспективного метода для применения в клинике.
Материалы и методы. Суспензию эритроцитов здоровых доноров (гематокрит 60–70 %) смешивали с L-аспарагиназой из E. сoli и подвергали в гипоосмотических условиях обратимому лизису, диализу в диализных мешках или проточному диализу с использованием педиатрических диализаторов. После процедуры эритроциты приводили к исходной осмоляльности добавлением гипертонического раствора и инкубировали 30 мин при температуре 37 °С, а затем отмывали в изотоничном фосфатно-солевом буфере с рН 7,4. В суспензиях эритроцитов до и после процедуры включения фермента измеряли объем, гематокрит и активность L-аспарагиназы, а также гематологические показатели и осмотическую резистентность клеток.
Результаты. Выбрана оптимальная осмоляльность гипотонического буфера для включения фермента, которая составила 90–110 мОсм/кг. Выходы инкапсуляции были равны 4,2 ± 2,0; 6,0 ± 2,3 и 16,2 ± 2,2 % для методов гипотонического лизиса, диализа и проточного диализа соответственно. Гематологические индексы полученных эритроцитов-носителей отличались от соответствующих показателей исходных эритроцитов, но не различались существенно для разных методов включения.
ПРЕСС-РЕЛИЗ
ISSN 2413-4023 (Online)