Preview

Онкогематология

Расширенный поиск

Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб, факторы риска неблагоприятных событий (протокол fl-rus-2013)

https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24

Полный текст:

Аннотация

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенным типом индолентных лимфом и составляет 20–30 %всех впервые диагностированных неходжкинских лимфом. Высокий риск рецидива и пожилой возраст больных обусловливают сложность выбора индукционной терапии при ФЛ. В ряде исследований было показано, что курс ритуксимаб – бендамустин (R–B) в сравнении с курсом R–CHOP увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) больных ФЛ и обладает меньшей токсичностью, однако в этих исследованиях не изучались эффективность и токсичность курса R–B в зависимости от различных цитологических типов ФЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности курса R–B (с поддержкой R) в целом и в зависимости от различных цитологических типов ФЛ, оценка общей выживаемости (ОВ) и БПВ (неблагоприятные события: прогрессия, рецидив, смерть); определение факторов риска неблагоприятного события в целом и летального исхода в частности. Основной конечной точкой данного исследования выбрана БПВ.

Материалы и методы. Данное проспективное многоцентровое исследование проведено с июня 2013 по июнь 2018 г., в нем приняли участие 74 пациента с ФЛ. Проанализированы данные 66 пациентов, у которых лечение было проведено в полном объеме: мужчин – 23/66 (35 %) (медиана и средний возраст соответственно 57 и 55 лет) и женщин – 43/66 (65 %) (медиана и средний возраст: 59 и 57 лет), 32/66 больных были старше 60 лет. У 49/66 (74 %) пациентов диагностирован цитологический тип ФЛ 1, у 10/66 (15 %) – тип 2, у 7/66 (11 %) – тип 3А. По характеру роста опухоли распределение оказалось следующим: нодулярный характер роста у 34/66 (52 %) больных, нодулярно-диффузный – у 28/66 (42 %), диффузный – у 4/66 (6 %). Индекс пролиферативной активности составил 27 % (1–70 %). В случаях ФЛ цитологического типа 3А значения Ki-67 были в интервале от 50 до 70 %, что свидетельствует об агрессивности опухоли. У 26/66 (39 %) пациентов наблюдались экстранодальные очаги: в 4/66 случаях – орбита и слезный аппарат, в 2/66 – околоушная железа, в 5/66 – легкие, в 4/66 – кишечник, в 2/66 – желудок, в 2/66 – поджелудочная железа, в 2/66 – матка, в 2/66 – кожа, в 1/66 – подкожная клетчатка, в 3/66 – позвонки, в 1/66 – решетчатый лабиринт и носовые ходы, в 1/66 – почки, в 1/66 – корень языка. В 23/26 (88 %) случаях экстранодального поражения наблюдалось генерализованное поражение лимфатических узлов, экстранодальных очагов и костного мозга. Анализ ассоциации цитологического типа с клиническими особенностями опухоли показал, что при цитологическом типе 1–2 экстранодальные очаги встречались в 37 % случаев (у 22/59 пациентов), при типе 3А – в 57 % (у 4/7 пациентов). Наличие bulky при цитологическом типе 3А отмечалось чаще, чем при типе 1–2: 3/7 (43 %) против 20/59 (34 %). У 37/66 (56 %) пациентов определялось поражение костного мозга, при этом у 38/59 (64 %) из них был цитологический тип опухоли 1–2 и только в 1 случае – 3А (1/7 (14 %)) По критериям FLIPI пациенты разделились следующим образом: в I группе риска – 15/66 (23 %) больных, во II – 20/66 (30 %), в III–IV – 17/66 (26 %), в группе крайне высокого риска (5 баллов) – 14/66 (21 %). В группе высокого и крайне высокого риска по FLIPI в 25/59 (42 %) случаях диагностирован цитологический тип опухоли 1–2, в 7/7 (100 %) – цитологический тип 3А. Более чем у половины пациентов наблюдалось наличие В-симптомов (37/66) (56 %). Из 7 пациентов (7/66), имеющих цитологический тип 3А, В-симптомы были в 5 случаях (5/7 (71 %)), при цитологическом типе 1–2 – в 32/59 (54 %). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи проведено в 38/66 (57 %) случаях (при цитологическом типе 1–2 исследование проведено у 31/59 пациентов, при типе 3А – у всех пациентов (7/7)) Повышение концентрации сывороточного β2-микроглобулина отмечалось у 21/31 (68 %) больного c цитологическим типом опухоли 1–2 и во всех 7 случаях цитологического типа 3А (100 %). Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) превышала нормальное значение у 35/66 (53 %) пациентов (274–2754 Ед/л), из них только у одного пациента – выше 1000 Ед/л (2754 Ед/л). У 33/59 (56 %) при цитологическом типе 1–2, у 6/7 (86 %) пациентов с цитологическим типом 3А активность ЛДГ была выше нормальных значений. (В данном исследовании факторы риска неблагоприятного события одновременно являются и его предикторами.)

Результаты. Полная ремиссия заболевания достигнута у 40/66 (61 %) пациентов, причем в 3 случаях развился рецидив заболевания. Частичная ремиссия достигнута у 13/66 (19 %) пациентов. В 11/66 (17 %) случаях была зафиксирована прогрессия опухоли (у 6/7 пациентов диагностирован цитологический тип 3А). У 2/66 (3 %) пациентов после 4 курсов R–B отмечен минимальный противоопухолевый ответ (опухоль сократилась менее чем на 50 %). Им была продолжена высокодозная химиотерапия. Медиана наблюдения (на момент анализа) – 34 мес. Пятилетняя (а также 3-летняя) ОВ всех пациентов (n = 66) на фоне терапии R–B (с поддержкой R) составила 90 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 78–96), 5-летняя и 3-летняя БПВ (неблагоприятные события: смерть, прогрессия и рецидив) равны: 70 % (95 % ДИ 55–85) и 75 % (95 % ДИ 60–89) соответственно. Кумулятивная частота рецидива (с учетом конкурирующих рисков прогрессии и летального исхода) к 3 годам после начала лечения составила 11 % (95 % ДИ 3–19). Определены (в результате пошагового многофакторного регрессионного анализа Кокса) следующие независимые статистически значимые (р ≤0,05) предикторы БПВ (измерены в дебюте заболевания): 1) цитологический тип опухоли (тип 3А); 2) поражение нодальных зон (>4); 3) наличие конгломерата опухолевых лимфатических узлов размером более 6 см (bulky); 4) экспрессия белка Ki-67 (>35 %). Первые 3 характеристики (а также близкий к уровню значимости признак «наличие экстранодальных очагов») являются независимыми статистически значимыми предикторами также и ОВ. В однофакторном анализе статистически значимыми предикторами БПВ оказались (помимо вышеперечисленных) следующие характеристики: поражение костного мозга, β2-микроглобулин (>2,2 мг/л), возраст (старше 68 лет), гемоглобин (<110 г/л), международный прогностический индекс FLIPI (5 баллов), ЛДГ (>540 Ед/л) и интервал времени между началом заболевания и началом лечения (>22 мес).

Заключение 1. Определены независимые отрицательные предикторы ОВ и БПВ при ФЛ. 2. Из выявленных предикторов неблагоприятного события больший риск (по результатам многофакторного анализа) ассоциирован с цитологическим типом опухоли 3А. 3. Индекс FLIPI обладает прогностической ценностью для определения не только ОВ, но и БПВ (причем в редуцированном дихотомическом виде: 5 баллов против всех остальных вместе взятых). 4. Увеличение интервала времени между первыми проявлениями фолликулярной лимфомы (увеличение лимфатического узла/появление опухолевого образования) и началом терапии свыше некой пороговой величины (оценочно равной примерно 22 мес) ассоциировано (по результатам однофакторного анализа) с ростом риска неблагоприятного события. Одна из причин увеличения этого интервала времени связана с выжидательной врачебной тактикой, принятой при медленном развертывании клинической картины заболевания. Полученный результат показывает, что низкая скорость развития клинической картины заболевания не коррелирует с низким риском неблагоприятных событий и, следовательно, не может быть определяющим фактором при принятии решения о начале терапии. 5. В выборе индукционной терапии решающим фактором является морфология опухоли. 6. После достижения полной/частичной ремиссии ФЛ существует постоянный риск рецидива заболевания (к 3 годам от окончания ПХТ риск рецидива составляет 11 % (95 % ДИ 3–19)). 7. Курс R–B эффективно санирует костный мозг. 8. После 4 курсов R–B возможна успешная мобилизация стволовых клеток для проведения трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. 9. Схема лечения R–B эффективна и имеет сравнительно низкую токсичность, поэтому целесообразна в терапии пожилых больных.

Об авторах

Е. С. Нестерова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
Екатерина Сергеевна Нестерова.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


С. К. Кравченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Ф. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Э. Г. Гемджян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Л. В. Пластинина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Я. К. Мангасарова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Ф. Э. Бабаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


А. Е. Мисюрина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 .


О. В. Марголин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


А. У. Магомедова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 .


В. И. Воробьев
ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ».
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5.


Д. С. Марьин
ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 ДЗM».
Россия
123182 Москва, ул. Пехотная, 3.


Е. А. Барях
ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 ДЗM».
Россия
123182 Москва, ул. Пехотная, 3.


Ю. Ю. Поляков
ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 ДЗM».
Россия
123182 Москва, ул. Пехотная, 3.


П. А. Зейналова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24.


Е. М. Володичева
ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница».
Россия
300053 Тула, ул. Яблочкова, 1а.


Н. Н. Глонина
КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» Министерства здравоохранения Хабаровского края.
Россия
680009 Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.


Н. В. Минаева
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России.
Россия
610027 Киров, ул. Красноармейская, 72.


Ж. А. Давыдова
НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО «РЖД».
Россия
214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский пер., 15.


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Россия
125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.


Список литературы

1. Solal-Céligny P., Leconte P., Bardet A. et al. A retrospective study on the management of patients with rituximab refractory follicular lymphoma. Br J Haematol 2018;180(2):217–23. DOI: 10.1111/bjh.15023. PMID: 29230799.

2. Mounier M., Bossard N., Remontet L. et al. Changes in dynamics of excess mortality rates and net survival after diagnosis of follicular lymphoma or diffuse large B-cell lymphoma: comparison between European population-based data (EUROCARE-5). Lancet Haematol 2015;2(11):e481–91. DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00155-6. PMID: 26686258.

3. Teras L. R., DeSantis C.E., Cerhan J. R. et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J Clin 2016;66(6): 443–59. DOI: 10.3322/caac.21357. PMID: 27618563.

4. Sancho J. M., García O., Mercadal S. et al. The long term follow-up of early stage follicular lymphoma treated with radiotherapy, chemotherapy or combined modality treatment. Leuk Res 2015;39(8):853–8. DOI: 10.1016/j.

5. leukres. 2015.05.009. PMID: 26122511.

6. Casulo C., Byrtek M., Dawson K. L. et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015;33(23):2516–22. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7534. PMID: 26124482.

7. Мангасарова Я. К., Магомедова А. У., Кравченко С. К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив 2013;85(7):50–6.

8. Casulo C., Nastoupil L., Fowler N. H. et al. Unmet needs in the first-line treatment of follicular lymphoma. Ann Oncol 2017;28(9):2094–106. DOI: 10.1093/annonc/mdx189. PMID: 28430865.

9. Pastore A., Jurinovic V., Kridel R. et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving firstline immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol 2015;16(9):1111–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00169-2. PMID: 26256760.

10. Lopez-Guillermo A. A novel clinicogenetic prognostic score for follicular lymphoma. Lancet Oncol 2015;16(9):1011–2. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00142-4. PMID: 26256759.

11. Kahl B. S. Follicular lymphoma: are we ready for a risk-adapted approach? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):358–64. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.358. PMID: 29222279.

12. Nastoupil L., Sinha R., Hirschey A., Flowers C. R. Considerations in the initial management of follicular lymphoma. Community Oncol 2012;9(11):S53–60. DOI: 10.1016/j.cmonc.2012.09.015. PMID: 23544009.

13. Dreyling M., Ghielmini M., Marcus R. et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(S3):76–82. DOI: 10.1093/annonc/mdx020. PMID: 28327933.

14. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Оценка васкуляризации и микроокружения опухолевой ткани при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив 2013;85(7):57–64.

15. McNamara C., Davies J., Dyer M. et al. Guidelines on the investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol 2012;156(4):446–7. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08969.x. PMID: 22211428.

16. Swerdlow S. H., Campo E., Pileri S. A. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727.

17. Хамаганова Е. Г., Паровичникова Е. Н., Кузьмина Л. А. и др. Подбор неродственного донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. HLA-гаплотипы больных с заболеваниями системы крови. Терапевтический архив 2014;86(7):31–6. PMID: 25314775.

18. Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Барях Е. А. и др. Tрансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология 2016;18(5):31–2.

19. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus Rituximab Versus R–CHOP as First-Line Treatment for Patients with Follicular Lymphoma Grade 3A: Evidence from a Multicenter, Retrospective Study. Oncologist 2018;23(4):454–60. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0037. PMID: 29317554.

20. Federico M., Luminari S., Dondi A. et al. R-CVP versus R–CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013;31(12):1506–13. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0866. PMID: 23530110.

21. Flinn I. W., van der Jagt R., Kahl B. S. et al. Randomized trial of bendamustinerituximab or R–CHOP/R-CVP in firstline treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123(19):2944–52. DOI: 10.1182/blood-2013-11-531327. PMID: 24591201.

22. Darwish M., Bond M., Hellriegel E. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of bendamustine and its metabolites. Send to Cancer Chemother Pharmacol 2015;75(6):1143–54. DOI: 10.1007/s00280-015-2727-6. PMID: 25829094.

23. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus rituximab versus R–CHOP as first-line treatment for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma: evidence from a multicenter, retrospective study. Ann Hematol 2016;95(7):1107–14. DOI: 10.1007/s00277-016-2668-0. PMID: 27103007.

24. Cheson B. D., Fisher R. I., Barrington S. F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800. PMID: 25113753.

25. Капланов К. Д., Шипаева А. Л., Васильева В. А. Опыт применения Международного прогностического индекса (МПИ) при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология 2013;6(3):294–302.

26. Кравченко С. К., Нестерова Е. С. Рандомизированное, контролируемое (сравнительное) открытое, проспективное исследование по оценке эффективности программ R-EPOCH-21, R–CHOP-21 и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови у больных фолликулярной лимфомой из группы высокого риска. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2018. T. 2. C. 497–530.

27. Кравченко С. К., Нестерова Е. С. Проспективное многоцентровое исследование: комбинированная терапия первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у больных фолликулярной лимфомой (протокол FL-RUS-2013). В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2018. T. 2. C. 101–131.

28. Кравченко С. К., Нестерова Е. С., Барях Е. А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2012. C. 595–618.

29. Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К. и др. Лейкемизация фолликулярной лимфомы: особенности диагностики и клинического течения редкой формы заболевания. Терапевтический архив 2017;89(7):45–50.DOI: 10.17116/terarkh201789745-50. PMID: 28766540.

30. Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терский архив 2016;88(7):62–71. DOI: 10.17116/terarkh201688762–71. PMID: 27459617.

31. Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Baryakh E. A., et al. Autologous stem cell transplantation (AutoSCT) in first remission of follicular lymphoma (FL) “save“ patients (pts) with poor prognosis. results of the first Russian prospective study. Blood 2015;126(23):5079.

32. Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Гемджян Э. Г. и др. Итоги десятилетнего опыта лечения больных фолликулярной лимфомой. Гематология и трансфузиология 2012;57(5):3–8.

33. Galimberti S., Ciabatti E., Ercolano G. et al. The Combination of Rituximab and Bendamustine as First-Line Treatment Is Highly Effective in the Eradicating Minimal Residual Disease in Follicular Lymphoma: An Italian Retrospective Study. Front Pharmacol 2017;8:413. DOI: 10.3389/fphar. 2017.00413. PMID: 28706485.


Для цитирования:


Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина Ф.М., Гемджян Э.Г., Пластинина Л.В., Мангасарова Я.К., Бабаева Ф.Э., Мисюрина А.Е., Марголин О.В., Магомедова А.У., Воробьев В.И., Марьин Д.С., Барях Е.А., Поляков Ю.Ю., Зейналова П.А., Володичева Е.М., Глонина Н.Н., Минаева Н.В., Давыдова Ж.А., Савченко В.Г. Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб, факторы риска неблагоприятных событий (протокол fl-rus-2013). Онкогематология. 2018;13(3):10-24. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24

For citation:


Nesterova E.S., Kravchenko S.K., Kovrigina A.M., Gemdzhian E.G., Plastinina L.V., Mangasarova Y.K., Babaeva F.E., Misyurina A.E., Margolin O.V., Magomedova A.U., Vorobiev V.I., Maryin D.S., Baryakh E.A., Polyakov Y.Y., Zeynalova P.A., Volodicheva E.M., Glonina N.N., Minaeva N.V., Davydova G.A., Savchenko V.G. Follicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab, risk factors for adverse events (fl-rus-2013 protocol). Oncohematology. 2018;13(3):10-24. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24

Просмотров: 1976


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1818-8346 (Print)
ISSN 2413-4023 (Online)