Preview

Онкогематология

Расширенный поиск
Том 13, № 1 (2018)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

8-20 695
Аннотация

Введение. Вопрос выбора наиболее адекватной стратегии лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в случаях, когда по какимлибо причинам невозможно выполнить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), до сих пор остается открытым.

Цель исследования – оценка долгосрочной выживаемости у пациентов с ОМЛ, получивших в качестве консолидации химиотерапию (ХТ) или аутологичную ТГСК (аутоТГСК) в 1-й ремиссии заболевания.

 Материалы и методы. В исследовании участвовали 135 пациентов в возрасте от 18 до 67 лет с диагнозом ОМЛ (кроме М3 по классификации FAB). Из них 100 пациентов получали только программную ХТ, 35 больным в качестве консолидации проведена аутологичная трансплантация костного мозга. Пациенты, достигшие ремиссии после завершения индукционных курсов ХТ, в качестве консолидации получали 1 из 3 вариантов лечения: 1) ХТ стандартной интенсивности (сХТ); 2) высокодозную ХТ (ВДХТ); 3) аутоТГСК после 1–2 курсов высокодозной ХТ. К неблагоприятным факторам прогноза были отнесены: возраст >40 лет, гиперлейкоцитоз >50,0 × 10 9/л, а также неблагоприятный цитогенетический и молекулярно-биологический риск.

Результаты. В соответствии с количеством факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 47 % при их отсутствии, 45 % – при наличии 1 фактора, при наличии 2 факторов – 14 % (p = 0,000) вне зависимости от варианта консолидационной терапии (сХТ, ВДХТ, аутоТГСК). Исходный высокий уровень лейкоцитов при проведении только ХТ (сХТ и ВДХТ) негативно влияет на общую выживаемость (ОВ) (38 % против 22 %) и увеличивает частоту рецидивов (52 % против 69 %). При исходном уровне лейкоцитов >50,0 × 10 9/л 5-летняя ОВ при проведении аутоТГСК и ВДХТ составила 60 %. Выполнение аутоТГСК при недостижении ремиссии после 1-го индукционного курса ХТ ассоциировано с лучшей 2-летней ОВ (62 % против 35 %, p = 0,05), бессобытийной выживаемостью (БСВ) (50 % против 22 %, p = 0,05) и БРВ (50 % против 37 %, p = 0,05) по сравнению с ВДХТ и сХТ. В группе благоприятного цитогенетического риска при проведении аутоТГСК 5-летняя БРВ составила 80 %, при проведении только ХТ – 67 %, что не отразилось на 5-летней ОВ – она составила 80 % вне зависимости от варианта консолидационной терапии.

Заключение. АутоТГСК – предпочтительный вариант консолидации у пациентов группы благоприятного риска и у лиц, не достигших ремиссии после 1-го курса ХТ.

21-28 201
Аннотация

Введение. Внемедиастинальные опухолевые очаги при первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ) и вовлечение костного мозга (КМ) в дебюте заболевания являются исключением из правил, и информации в отечественной и международной литературе практически нет.

Цель исследования – охарактеризовать больных ПМВКЛ с наличием отдаленных экстрамедиастинальных очагов.

Материалы и методы. С 2007 по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России диагноз ПМВКЛ согласно критериям Всемирной организации здравоохранения был установлен 157 пациентам, экстрамедиастинальное вовлечение констатировано у 16 (10,2 %) больных, из них 3 пациентки находились на разных сроках беременности. Медиана возраста пациентов составила 27 (23–69) лет. Больные получили разные виды терапии: m-NHL-BFM-90, R-DA-EPOCH и VACOP-B.

 Результаты. Один экстрамедиастинальный отдаленный очаг верифицирован у 11 (68,7 %) из 16 больных, множественные – у 5 (31,3 %) из 11. Наиболее часто констатировали вовлечение поджелудочной железы – 6 (37,5 %) случаев, почек – 5 (31,2 %), яичников – 3 (18,7 %), печени – 3 (18,7 %), КМ – 3 (18,7 %) и молочной железы – 2 (12 %) случая. Выявлено по 1 случаю поражения желудка, костей, мягких тканей, селезенки, а также образование малого таза и надпочечников. В 15 из 16 случаев отдаленные экстрамедиастинальные очаги поражения сочетались с вовлечением передневерхнего средостения и только у 1 больной из 16 констатировали изолированное поражение мягких тканей грудной клетки без вовлечения структур средостения. При статистическом анализе данных, рассчитанных с использованием метода Каплана–Майера, 5-летняя общая выживаемость в группе пациентов с классической ПМВКЛ, леченных по схеме R-DA-EPOCH, m-NHL-BFM-90, и в когорте больных с наличием экстрамедиастинальных очагов была сопоставима и составила 93 %. В результате проведенного анализа в 10,2 % (16 из 157) случаев констатировалось наличие отдаленных экстрамедиастинальных очагов. Во всех случаях отмечено вовлечение органов и тканей, но не лимфатических узлов. В 18,7 % (3 из 16) наблюдений выявлено поражение КМ, подтвержденное молекулярными и гистологическими исследованиями.

Заключение. Вовлечение передневерхнего средостения, наличие отдаленных изолированных внемедиастинальных очагов при поражении КМ не являются критериями исключения диагноза ПМВКЛ, однако требует проведения дифференциальной диагностики с диффузной В-крупноклеточной лимфомой с включением стандартных методов и молекулярного исследования. Является ли изолированное внемедиастинальное вовлечение при ПМВКЛ фактором неблагоприятного прогноза, говорить сложно из-за небольшого количества наблюдений.

29-44 273
Аннотация

Введение. Даже спустя 100 лет после первых попыток внедрения в практику химиотерапевтических подходов (1918 г.) и несмотря на окончательно сформировавшиеся представления о миелопролиферативных заболеваниях как о группе злокачественных новообразований, в отношении большинства пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями (МПН) допускается, по сути, симптоматический подход к терапии – воздействие на показатели периферической крови и неспецифическая тромбопрофилактика. Ограничения классической циторедукции и современной таргетной терапии, а также убежденность большинства специалистов в невозможности адекватного сдерживания прогрессирования заболевания остаются основными факторами, удерживающими врачей от раннего назначения патогенетической терапии.

 Цель исследования – изучение эффективности и безопасности цепэгинтерферона альфа-2b (цеПЭГ-ИФН α-2b) в ранней (не рискадаптированной) терапии классических Ph-негативных МПН при инициальном назначении и при переходе с терапии другими пегилированными интерферонами.

Материалы и методы. Пациентам (n = 27) с истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией без учета риска назначен цеПЭГ-ИФН α-2b: инициально или после 6 либо 12 мес терапии другими пегилированными интерферонами в дозе 200 мкг в неделю со снижением до 100 мкг в неделю при развитии гематологической токсичности II степени. Оценивали гематологический и молекулярный ответ. Время наблюдения – от 20 до 46 мес.

 Результаты. Во всех группах достигнут сопоставимый по глубине и динамике гематологический ответ со стойкой нормализацией показателей, а также молекулярный ответ в виде устойчивого снижения уровня аллельной нагрузки JAK2V617F. Влияние на результаты фактора переключения на терапию цеПЭГ-ИФН α-2b отсутствовало. ЦеПЭГ-ИФН α-2b показал меньшую дозолимитирующую токсичность по нейтропении и лучшую фармакоэкономическую целесообразность.

Обсуждение. Новые данные о механизмах антипролиферативного действия препаратов интерферона α позволяют говорить о фармакологических преимуществах цеПЭГ-ИФН α-2b по фармакокинетическим показателям; отмечены наличие одного позиционного изомера, чистота лекарственной субстанции, удобство самостоятельного применения.

 Заключение. Раннее назначение эффективной патогенетической терапии является самостоятельной превентивной мерой в профилактике развития осложнений МПН. Внедрение цеПЭГ-ИФН α-2b может способствовать совершенствованию помощи пациентам с МПН.

45-53 306
Аннотация

В обзоре приведены данные, касающиеся новых важных аспектов патогенеза и лечения анемии хронических заболеваний. Продемонстрирован сложный мнококомпонентный генез этой анемии, в основе которого лежат нарушения обмена железа, повреждение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза, уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина. Показано значение гемотрансфузий, препаратов железа и эритропоэз-стимулирующих агентов в лечении пациентов с анемией хронических заболеваний. Установлено, что данные по безопасности этих методик достаточно противоречивы, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении с целью разработки единых принципов диагностики и лечения этой анемии. Представлены собственные результаты сравнительного анализа концентрации интерлейкина (ИЛ) 6, 10, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией и без таковой, а также корреляционного анализа для оценки их влияния на число эритроцитов и концентрацию гемоглобина. Исследованы данные 63 пациентов со II–IV стадиями заболевания. У пациентов с анемией в сравнении с контрольной группой более высокие уровни ИЛ-6 (41,5 (3,8–31,1) и 7,1 (0,00–9,40), пг/мл), ФНО-α (58,6 (36,1–81,1) и 8,25 (1,3–13,6) пг/мл) и ИЛ-10 (18,3 (4,5–14,4) и 0,9 (0,3–5,5) пг/мл соответственно), p <0,05. Для ИЛ-6 выявлена корреляция с эритроцитами (r = –0,55), гемоглобином (r = –0,52); для ФНО-α – корреляция с эритроцитами (r = –0,74), гемоглобином (r = –0,69); для ИЛ-10 – корреляция с гемоглобином (r = –0,74) и эритроцитами (r = –0,6). Полученные результаты подтверждают важное значение этих цитокинов в генезе анемии у больных со злокачественными новообразованиями.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

54-62 160
Аннотация

Введение. Совместимость донора и реципиента по HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1-генам является «золотым стандартом» при подборе неродственного донора для трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), так как несовпадение повышает частоту реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и ухудшает выживаемость, однако значение расхождения по аллелям гена HLA-DPB1 остается неопределенным.

Цель исследования – оценка влияния расхождения по аллелям гена HLA-DPB1 на исход аллоТГСК от HLA-A-B-C–DRB1-DQB1совместимого неродственного донора.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 49 больных с различными гемобластозами, которым в отделении трансплантации костного мозга ФГБУ ГНЦ МЗ РФ было выполнено 52 аллоТГСК от HLA-A-B-C–DRB1-DQB1-совместимого неродственного донора. Высокоразрешающее типирование гена HLA-DPB1 проводили методом полимеразной цепной реакции с сиквенсспецифическими праймерами у пар донор – реципиент, которые совпали по вариантам генов HLA-A-B-C–DRB1-DQB1 при типировании с высоким разрешением. Общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (БСВ), выживаемость без острой РТПХ (оРТПХ) рассчитаны по методу Каплана–Майера. Для оценки статистической значимости различий выживаемости использовали log-ранг-тест. Многофакторный анализ проведен с применением регрессионной модели Кокса.

Результаты. Трехлетняя ОВ после аллоТГСК составила 68 %, 3-летняя БСВ – 51 %, 3-летняя выживаемость без оРТПХ – 62 %. Несовпадение донора и больного по DPB1-аллелям не оказывало статистически значимого влияния на ОВ, БСВ и повышение вероятности развития оРТПХ после аллоТГСК; однако у больных с аллоТГСК от донора с непермиссивным несовпадением по DPB1аллелям наблюдалась тенденция к повышению БСВ. Факторами риска развития оРТПХ после аллоТГСК от неродственного HLA-A-B-C–DRB1-DQB1-совместимого донора были трансплантация стволовых клеток периферической крови, продвинутая стадия основного заболевания и мужской пол реципиента.

Заключение. Факторы риска развития оРТПХ после аллоТГСК от неродственного HLA-A-B-C–DRB1-DQB1-совместимого донора – трансплантация стволовых клеток периферической крови; продвинутая стадия основного заболевания, мужской пол реципиента. Для более точной оценки влияния несоответствия донора и больного по DPB1-аллелям на исход аллоТГСК необходимы дальнейшие исследования.

ДИАГНОСТИКА ГЕМОБЛАСТОЗОВ

63-72 156
Аннотация

Миелодиспластические синдромы (МДС) – гетерогенная группа клональных заболеваний системы кроветворения, характеризуемых цитопениями, признаками дисмиелопоэза, высокой частотой аномалий кариотипа и риском трансформации в острые миелоидные лейкозы. Диагностика МДС требует комплексного подхода, но даже при выполнении цитологического, цитохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического и гистологического исследований не всегда удается подтвердить диагноз. Многоцветная проточная цитофлуориметрия (МПЦ) – высокотехнологичный метод, часто применяемый в диагностике различных гематологических заболеваний. В течение последних лет активно проводится стандартизация МПЦ для оценки дисплазии во всех ростках кроветворения при МДС. Многими исследовательскими группами были продемонстрированы высокие показатели чувствительности и специфичности этого метода, что свидетельствует о необходимости интеграции МПЦ в диагностические протоколы МДС.

73-82 149
Аннотация

Введение. На сегодняшний день данные иммунофенотипирования используются для стратификации пациентов в рамках крупных многоцентровых исследований по терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Необходимым условием эффективной диагностики методом проточной цитометрии является разработка единого подхода к подбору комбинаций антител, методике пробоподготовки, настройкам проточного цитометра и анализу данных. Наличие в Российской Федерации и Республике Беларусь оригинальных протоколов терапии ОЛЛ у детей диктует необходимость разработки единых алгоритмов цитометрической диагностики.

Цель исследования разработка единого подхода для многоцентровой иммунофенотипической диагностики ОЛЛ у детей.

Материалы и методы. В разработке и стандартизации подходов к цитометрическому определению минимальной остаточной болезни приняли участие 3 референсные лаборатории иммунофенотипирования группы  «Москва–Берлин». Обсуждались последовательность этапов при окрашивании моноклональными антителами, выбор реагентов для иммунофенотипирования, алгоритмы настройки проточных цитометров.

Результаты. Был разработан и успешно внедрен стандартный протокол иммунофенотипирования ОЛЛ методом проточной цитометрии. Применение такого подхода позволяет получить очень высокую сопоставимость данных, получаемых в разных лабораториях. Эффективная интеграция в систему референсных лабораторий показывает высокую воспроизводимость разработанных алгоритмов диагностики ОЛЛ. Это позволит в дальнейшем применять данную диагностическую технологию в российско-белорусских многоцентровых исследованиях по терапии ОЛЛ у детей.

83-102 257
Аннотация

Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) имеют высокий риск развития рецидива, и определение наличия остаточных опухолевых клеток в период ремиссии позволяет прогнозировать его наступление. С высокой вероятностью развития рецидива также ассоциировано медленное снижение количества бластных клеток после курсов индукции ремиссии. Для диагностики минимальной остаточной болезни (МОБ) используют два наиболее чувствительных метода: молекулярный (полимеразная цепная реакция – ПЦР, капельная цифровая ПЦР, секвенирование нового поколения) и иммунофенотипический (многоцветная проточная цитофлуориметрия – МПЦ), которые имеют как преимущества, так и недостатки. Молекулярный метод более чувствителен, однако для получения результата требуется больше времени (от нескольких дней). Определение МОБ методом ПЦР применимо у 40–50 % пациентов с ОМЛ, а методом МПЦ – у 90 %. Метод МПЦ основан на выявлении сочетания антигенов, характерного для опухолевых клеток и не обнаруживаемого на нормальных гемопоэтических клетках. К недостаткам данного метода можно отнести смену иммунофенотипа опухолевого клона в ходе лечения, недостаточное различие антигенных профилей опухолевых и нормальных клеток, а также трудности в оценке МОБ-статуса при низкой клеточности образца костного мозга или крови. У пациентов с ОМЛ в ходе многочисленных исследований было доказано влияние МОБ, исследованной методом МПЦ, на долгосрочные результаты лечения. Определение МОБ-статуса на раннем сроке позволяет оценить химиочувствительность опухоли и эффективность проводимой терапии. Несмотря на различные подходы в детекции МОБ, ее пороги и сочетания моноклональных антител, отсутствие стандартизации, «положительные» значения на ранних или более поздних этапах терапии ухудшают безрецидивную и общую выживаемость) пациентов с ОМЛ. До сих пор не разработаны принципы МОБ-направленной терапии, однако имеются протоколы по применению таргетных препаратов в сочетании со стандартной химиотерапией, что позволяет существенно снизить показатели МОБ. Доказано, что интенсификация лечения не оказывает влияния на количественное значение МОБ и отдаленные результаты терапии. Необходимы новые проспективные исследования, направленные на поиск универсальных маркеров МОБ, создание стандартизированной панели моноклональных антител и разработку эффективной терапии в соответствии со значениями МОБ.

103-114 179
Аннотация

Введение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое проявляется накоплением опухолевых моноклональных В-лимфоцитов с характерным иммунофенотипом в костном мозге, периферической крови и вторичных лимфоидных органах. В настоящее время установлено, что клетки ХЛЛ способны образовывать иммунологические синапсы с клетками микроокружения, прямо и косвенно влияя на их функцию. Поэтому стало понятно, что в патогенезе заболевания лежит не только нарушение апоптоза опухолевых клеток, но и их способность вызывать анергию Т-лимфоцитов, тем самым избегая иммунного надзора.

Цель исследования – изучение экспрессии FAS, костимуляторных молекул CD80 и CD86, PD-1, PD-L1 на клетках ХЛЛ, а также основных субпопуляций Т-клеток (наивные, памяти, эффекторные).

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 46 пациентов с ХЛЛ. Из них у 16 заболевание прогрессировало после химиотерапии, а 30 имели впервые установленный диагноз ХЛЛ (первичные). Последних категоризировали согласно стадиям ХЛЛ по J. Binet. Стадия A установлена у 14 участников, В – у 10, С – у 6. В контрольную группу вошли 29 здоровых доноров. В качестве материала для анализа использовали периферическую кровь. Исследование проводили на 6-цветном проточном цитофлуориметре BD FACS Canto II (BD Biosciences, США).

Результаты. У больных ХЛЛ доля CD80+, CD86+, FAS+ В-клеток была достоверно ниже, чем у доноров. У первичных пациентов доля CD80+ клеток ХЛЛ была выше, чем у больных в стадии прогрессирования. Среди первичных пациентов доля СD80+ и CD86+ клеток оказалась ниже при продвинутых стадиях заболевания. У пациентов в стадии прогрессирования ХЛЛ доля FAS+ В-клеток была выше, чем у первичных. Доля PD-1+ В-клеток у лиц с ХЛЛ была выше, чем у доноров, а среди первичных пациентов доля PD-1+ опухолевых клеток была достоверно ниже при продвинутых стадиях заболевания. Доля PD-L1+ В-клеток у пациентов с ХЛЛ была ниже, чем у доноров. У первичных больных доля PD-L1+ В-лимфоцитов была выше при стадии A. Доля PD-1+ T-хелперов была выше у пациентов с ХЛЛ по сравнению с группой доноров, а среди первичных пациентов выше при продвинутых стадиях заболевания. Доля PD-L1+ Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток у лиц с ХЛЛ была ниже, чем у доноров. Обнаружено снижение доли CD95–CD28+ клеток, в состав которых входят наивные клетки, у пациентов по сравнению с донорами и увеличение доли эффекторных клеток (CD95+CD28–), клеток памяти (CD95+CD28+), причем доля CD8+ клеток памяти была выше при продвинутой стадии заболевания.

Заключение. Таким образом, снижение доли CD80/CD86+ В-клеток при ХЛЛ может служить причиной неэффективности формирования иммунологического синапса опухолевых клеток с Т-клетками, что приводит к анергии Т-лимфоцитов. Снижение экспрессии FAS-рецептора позволяет опухолевым клеткам ХЛЛ избегать FAS-опосредованного апоптоза. Изменение пула Т-клеток в сторону клеток памяти и эффекторов, приобретение ими CD4+PD-1+ (≪истощенного≫) фенотипа приводит к усугублению нарушенного противоопухолевого иммунитета и, возможно, к прогрессированию заболевания.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1818-8346 (Print)
ISSN 2413-4023 (Online)