Preview

Онкогематология

Расширенный поиск

ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ АНТИГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СИНАПСА, ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ

https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114

Полный текст:

Аннотация

Введение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое проявляется накоплением опухолевых моноклональных В-лимфоцитов с характерным иммунофенотипом в костном мозге, периферической крови и вторичных лимфоидных органах. В настоящее время установлено, что клетки ХЛЛ способны образовывать иммунологические синапсы с клетками микроокружения, прямо и косвенно влияя на их функцию. Поэтому стало понятно, что в патогенезе заболевания лежит не только нарушение апоптоза опухолевых клеток, но и их способность вызывать анергию Т-лимфоцитов, тем самым избегая иммунного надзора.

Цель исследования – изучение экспрессии FAS, костимуляторных молекул CD80 и CD86, PD-1, PD-L1 на клетках ХЛЛ, а также основных субпопуляций Т-клеток (наивные, памяти, эффекторные).

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 46 пациентов с ХЛЛ. Из них у 16 заболевание прогрессировало после химиотерапии, а 30 имели впервые установленный диагноз ХЛЛ (первичные). Последних категоризировали согласно стадиям ХЛЛ по J. Binet. Стадия A установлена у 14 участников, В – у 10, С – у 6. В контрольную группу вошли 29 здоровых доноров. В качестве материала для анализа использовали периферическую кровь. Исследование проводили на 6-цветном проточном цитофлуориметре BD FACS Canto II (BD Biosciences, США).

Результаты. У больных ХЛЛ доля CD80+, CD86+, FAS+ В-клеток была достоверно ниже, чем у доноров. У первичных пациентов доля CD80+ клеток ХЛЛ была выше, чем у больных в стадии прогрессирования. Среди первичных пациентов доля СD80+ и CD86+ клеток оказалась ниже при продвинутых стадиях заболевания. У пациентов в стадии прогрессирования ХЛЛ доля FAS+ В-клеток была выше, чем у первичных. Доля PD-1+ В-клеток у лиц с ХЛЛ была выше, чем у доноров, а среди первичных пациентов доля PD-1+ опухолевых клеток была достоверно ниже при продвинутых стадиях заболевания. Доля PD-L1+ В-клеток у пациентов с ХЛЛ была ниже, чем у доноров. У первичных больных доля PD-L1+ В-лимфоцитов была выше при стадии A. Доля PD-1+ T-хелперов была выше у пациентов с ХЛЛ по сравнению с группой доноров, а среди первичных пациентов выше при продвинутых стадиях заболевания. Доля PD-L1+ Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток у лиц с ХЛЛ была ниже, чем у доноров. Обнаружено снижение доли CD95–CD28+ клеток, в состав которых входят наивные клетки, у пациентов по сравнению с донорами и увеличение доли эффекторных клеток (CD95+CD28–), клеток памяти (CD95+CD28+), причем доля CD8+ клеток памяти была выше при продвинутой стадии заболевания.

Заключение. Таким образом, снижение доли CD80/CD86+ В-клеток при ХЛЛ может служить причиной неэффективности формирования иммунологического синапса опухолевых клеток с Т-клетками, что приводит к анергии Т-лимфоцитов. Снижение экспрессии FAS-рецептора позволяет опухолевым клеткам ХЛЛ избегать FAS-опосредованного апоптоза. Изменение пула Т-клеток в сторону клеток памяти и эффекторов, приобретение ими CD4+PD-1+ (≪истощенного≫) фенотипа приводит к усугублению нарушенного противоопухолевого иммунитета и, возможно, к прогрессированию заболевания.

Об авторах

Д. С. Бадмажапова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

Бадмажапова Дарима Сэмункоевна

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4




И. В. Гальцева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Е. Е. Звонков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Ю. О. Давыдова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Н. М. Капранов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Н. Г. Чернова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Н. Г. Габеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Т. Н. Моисеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



А. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



В. Н. Двирнык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



У. Л. Джулакян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Россия

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Список литературы

1. Hallek M., Cheson B. D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute – Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446–56. DOI: 10.1182/blood-2007‑06‑093906. PMID: 11492984.

2. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E. et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26(Suppl 5):v78–v84. DOI: 10.1093/annonc/mdv303. PMID: 26314781.

3. Vladimirova R., Popova D., Vikentieva E., Guenova M. Chronic Lymphocytic Leukemia – Microenvironment and B Cells. In: Leukemias – Updates and New Insights. Ed.: M. Guenova, G. Balatzenko, 2015. InTech. DOI: 10.5772/60761.

4. Mellor A. L., Munn D. H. Tryptophan Catabolism and Regulation of Adaptive Immunity. J Immunol 2003;170(12):5809–13. DOI: 10.4049/jimmunol.170.12.5809. PMID: 12794104.

5. Burger J. A., Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Trends Immunol 2014;34(12):592–601. DOI: 10.1016/j.it.2013.07.002. PMID: 23928062.

6. Han T. T., Fan L., Li J-Y. et al. Role of chemokines and their receptors in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Biol Ther 2014;15(1):3–9. DOI: 10.4161/cbt.26607. PMID: 24149438.

7. Burger J. A. Targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia is changing the therapeutic landscape. Curr Opin Oncol 2012;24(6):643–9. DOI: 10.1097/CCO.0b013e3283589950. PMID: 22960555.

8. Казанский Д. Б. Т-лимфоциты в развитии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология 2012;5(2):85–95.

9. Qorraj M., Böttcher M., Mougiakakos D. PD-L1/PD-1: new kid on the “immune metabolic” block. Oncotarget 2017;8(43):73364–5. DOI: 10.18632/oncotarget.20639. PMID: 29088710.

10. Kirkwood J. M., Tarhini A. A., Panelli M. C. et al. Next generation of immunotherapy for melanoma. J Clin Oncol 2008;26(20):3445–55. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.6423. PMID: 18612161.

11. Dunn G. P., Bruce A. T., Ikeda H. et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991–8. DOI: 10.1038/ni1102–991. PMID: 12407406.

12. Pizzi M., Boi M., Bertoni F., Inghirami G. Emerging therapies provide new opportunities to reshape the multifaceted interactions between the immune system and lymphoma cells. Leukemia 2016;30(9):1805–15. DOI: 10.1038/leu.2016.161. PMID:27389058.

13. Freeman G. J., Long A. J., Iwai Y. et al. Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med 2000;192(7):1027–34. DOI: 10.1084/jem.192.7.1027. PMID: 11015443.

14. Dong H., Zhu G., Tamada K. et al. B7H1, a third member of the B7 family, costimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5(12):1365–9. DOI: 10.1038/70932. PMID:10581077.

15. Upadhyay R., Hammerich L., Peng P. et аl. Lymphoma: Immune evasion strategies. Cancers (Basel) 2015;7(2):736–62. DOI: 10.3390/cancers7020736. PMID: 25941795

16. Brahmer J. R., Drake C. G., Wollner I. et al. Phase I study of single-agent antiprogrammed death-1(MDX-1106) in refractory solid tumors: Safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010;28(19):3167–75. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7609. PMID: 20516446.

17. Xia Y., Jeffrey Medeiros L., Young K. H. Signaling pathway and dysregulation of PD1 and its ligands in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta 2016;1865(1):58–71. DOI: 10.1016/j.bbcan. 2015.09.002. PMID: 26432723

18. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood 2015;125(22):3393–401. DOI: 10.1182/blood-2015‑02‑567453. PMID:26637703.

19. Mahnke Y. D., Brodie T. M., Sallusto F. et al. The who’s who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets. Eur J Immunol 2013;43(11):2797–809. DOI: 10.1002/eji.201343751. PMID: 24258910.

20. Xu-Monette Z. Y., Zhou J., Young K. PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas. Blood 2018;131(1):68–83. DOI: 10.1182/blood-2017‑07‑740993. PMID: 29118007.

21. Greaves P., Gribben J. G. The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood 2013;121(5):734–44. DOI: 10.1182/blood-2012‑10‑385591. PMID: 23223433.

22. Vyth-Dreese F. A., Boot H., Dellemijn T. A. et al. Localization in situ of costimulatory molecules and cytokines in B-cell nonHodgkin’s lymphoma. Immunology 1998;94(4):580–6. DOI: 10.1046/j.1365-2567.1998.00550.x. PMID: 9767448.

23. Dakappagari N., Ho S. N., Gascoyne R. D. et al. CD80(B7.1) is expressed on both malignant B cells and nonmalignant stromal cells in non-Hodgkin lymphoma. Cytometry B Clin Cytom 2012;82(2):112–9. DOI: 10.1002/cyto.b.20631. PMID: 22076940.

24. Suvas S., Singh V., Sahdev S. et al. Distinct role of CD80 and CD86 in the regulation of the activation of B cell and B cell lymphoma. J Biol Chem 2002;277(10):7766–75. DOI: 10.1074/jbc.M105902200. PMID: 11726649.

25. Ramsay A. G., Johnson A. J., Lee A. M. et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation. J Clin Invest 2008; 118(7):2427–37. DOI: 10.1172/JCI35017. PMID: 18551193.

26. Williams J. F., Petrus M. J., Wright J. A. et al. Fas-mediated lysis of chronic lymphocytic leukaemia cells: Role of type I versus type II cytokines and autologous FasL-expressing T cells. Br J Haematol 1999;107(1):99–105. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1999.01670.x. PMID: 10520029.

27. Schattner E. J. CD40 ligand in CLL pathogenesis and therapy. Leuk Lymphoma 2000;37(5–6):461–72. DOI: 10.3109/10428190009058499. PMID: 11042507.

28. Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H. et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol 1996;8(5):765–72. DOI: 10.1093/intimm/8.5.765. PMID: 8671665.

29. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K. et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992;11(11):3887–95. DOI: 10.1128/MCB.25.21.9543. PMID: 1396582.

30. Chang T. T., Kuchroo V. K., Sharpe A. H. Role of the B7-CD28 / CTLA-4 Pathway. Curr Dir Autoimmun 2002;5(I):113–30. DOI: 10.1159/000060550. PMID:11826754.

31. Thibult M.-L., Mamessier E., GertnerDardenne J. et al. PD-1 is a novel regulator of human B-cell activation. Int Immunol 2013;25(2):129–37. DOI: 10.1093/intimm/dxs098. PMID: 23087177.

32. Grzywnowicz M., Karabon L., Karczmarczyk A. et al. The function of a novel immunophenotype candidate molecule PD-1 in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2015;56(10):2908–13. DOI: 10.3109/10428194.2015.1017820. PMID: 25682964.

33. Lee J., Liu J., Speir E. et al. DNA Hypomethylation Leads to Aberrant Expression of PD-1 in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 2012;120:3504. Abstr. 3504.

34. Li J., Pang N., Zhang Z. PD-1/PD-L1 expression and its implications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2017;38(03):198–203. [Article in Chinese, Abstract in English]. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253–2727.2017.03.005. PMID: 28395442.

35. Pfister G., Weiskopf D., Lazuardi L. et al. Naïve T cells in the elderly: Are they still there? Ann N Y Acad Sci 2006;1067(1): 152–57. DOI: 10.1196/annals.1354.018. PMID: 16803980.

36. Hofbauer J. P., Heyder C., Denk U. et al. Development of CLL in the TCL1 transgenic mouse model is associated with severe skewing of the T-cell compartment homologous to human CLL. Leukemia 2011;25(9):1452–8. DOI: 10.1038/leu.2011.111. PMID: 21606964.

37. Walton J. A., Lydyard P. M., Nathwani A. et al. Patients with B cell chronic lymphocytic leukaemia have an expanded population of CD4+ perforin expressing T cells enriched for human cytomegalovirus specificity and an effector-memory phenotype. Br J Haematol 2010;148(2): 274–84. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07964.x. PMID: 19895614.

38. Nunes C., Wong R., Mason M. et al. Expansion of a CD8+PD-1+ replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4: CD8 ratios and disease progression. Clin Cancer Res 2012;18(3):678–87. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2630. PMID: 22190592.

39. Ramsay A. G., Clear A. J., Fatah R. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide. Blood 2013;120(7):1412–21. DOI: 10.1182/blood-2012‑02‑411678. PMID: 22547582.

40. Riches J. C., Davies J. K., McClanahan F. et al. T cells from CLLpatients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood 2013;121(9):1612–21. DOI: 10.1182/blood-2012‑09‑457531. PMID: 23247726.

41. Brown J. A., Dorfman D. M., Ma F.-R. et al. Blockade of Programmed Death-1 Ligands on Dendritic Cells Enhances T Cell Activation and Cytokine Production. J Immunol 2003;170(3):1257–66. DOI: 10.4049/jimmunol.170.3.1257. PMID: 12538684.

42. Duraiswamy J., Ibegbu C. C., Masopust D. et al. Phenotype, function, and gene expression profiles of programmed death1(hi) CD8 T cells in healthy human adults. J Immunol 2011;186(7):4200–12. DOI: 10.4049/jimmunol.1001783. PMID: 21383243.

43. Rosignoli G., Lim C. H., Bower M. et al. Programmed death (PD) – 1 molecule and its ligand PD-L1 distribution among memory CD4 and CD8 T cell subsets in human immunodeficiency virus-1infected individuals. Clin Exp Immunol 2009;157(1):90–7. DOI: 10.1111/j.13652249.2009.03960.x. PMID: 19659774.

44. Chinai J. M., Janakiram M., Chen F. et al. New immunotherapies targeting the PD-1 pathway. Trends Pharmacol Sci 2015;36(9): 587–95. DOI: 10.1016/j.tips.2015.06.005. PMID: 26162965.

45. Brusa D., Serra S., Coscia M. et al. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2013;98(6):953–63. DOI: 10.3324/haematol.2012.077537. PMID: 23300177.


Для цитирования:


Бадмажапова Д.С., Гальцева И.В., Звонков Е.Е., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Чернова Н.Г., Габеева Н.Г., Моисеева Т.Н., Ковригина А.М., Двирнык В.Н., Джулакян У.Л., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ АНТИГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СИНАПСА, ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ. Онкогематология. 2018;13(1):103-114. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114

For citation:


Badmazhapova D.S., Galtseva I.V., Zvonkov E.Е., Davydova Y.O., Kapranov N.M., Chernova N.G., Gabeeva N.G., Moiseeva T.N., Kovrigina A.M., Dvirnyk V.N., Dzhulakyan U.L., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. EXPRESSION FEATURES OF ANTIGENS INVOLVED IN THE FORMATION OF IMMUNOLOGICAL SYNAPSE IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA. Oncohematology. 2018;13(1):103-114. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114

Просмотров: 151


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1818-8346 (Print)
ISSN 2413-4023 (Online)