В исследование включены 49 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (ММ), медиана возраста – 55 лет (28–81 год). Статус по шкале Карновского ≥ 50 % диагностировали у 31 (63,3 %), < 50 % – у 18 (36,7 %), II стадию по Дьюри–Сальмону – у 2 (4 %), а стадию III – у 47 (96 %). Рецидив обнаружили у 25 (51,0 %), рефрактерность – у 24 (49,0 %) пациентов, из них с первичной резистентностью – 14 (28,6 %). Ранее проведенная терапия включала бортезомибсодержащие программы у всех пациентов в сочетании с талидомидом и аутологичной трансплантацией стволовых клеток (8,1 %). К моменту начала исследования терапия 1-й линии была проведена 30,6 %, 2-й – 36,7 %, ≥ 3-й – 24,4 % пациентов. Леналидомид в предшествующем лечении не использовали. Медиана времени от момента постановки диагноза составила 38,1 (5–114) мес. У всех включенных в исследование пациентов показатели скорости клубочковой фильтрации были выше 50 мл/мин.

Пациентов лечили по оригинальной программе, включающей леналидомид (ревлимид), бортезомиб (велкейд) и преднизолон (РВП). Леналидомид назначали в дозе 25 мг внутрь с 1-го по 14-й дни, бортезомиб – 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8 и 11-й дни, преднизолон – 60 мг/м2 с 1-го по 4-й дни курса. Продолжительность цикла индукционного лечения составляла 48 дней, количество циклов индукции – 7. Всем больным назначали ацетилсалициловую кислоту в дозе 250–375 мг/сут. Включение пациентов происходило с августа 2010 г. по декабрь 2013 г. Непосредственные результаты оценивали по рекомендациям International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma; отдаленные результаты: длительность ответа на терапию, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) – по Каплану–Майеру с использованием статистических программ Biostat. Токсичность оценивали по критериям Национального института рака США (версия 3.0).

Медиана времени наблюдения за пациентами составила 21,6 мес. После завершения 7 циклов РВП-терапии полный ответ (ПО) получен у 1 (2 %), очень хороший частичный ответ (ОХЧО) – у 4 (8 %), частичный ответ (ЧО) – у 26 (53 %), малый ответ (МО) – у 2 (4 %), стабилизация заболевания – у 8 (16,3 %), прогрессирование заболевания – у 8 (16,3 %) больных. Объективный ответ, включающий ПО + ОХЧО + ЧО, зарегистрировали у 31 (63,1 %); объективный ответ, содержащий МО, – у 33 (67,1 %). Медиана длительности ответа на терапию составила 10,69 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 10,6–10,73); медиана ВБП – 22,77 мес (95 % ДИ 22,74–22,8); медиана выживаемости при РВП-терапии – 31,9 мес (95 % ДИ 31,88–31,94); медиана ОВ от момента постановки диагноза – 82,02 мес (95 % ДИ 82,00–82,03).

Гематологическая токсичность включала нейтропению II–III степени у 2 (4,1 %), тромбоцитопению 3–4-й группы – у 2 (4,1 %), анемию (гемоглобин < 80 г/л) – у 7 (14,3 %) больных. Уменьшение дозировки препаратов в РВП-комбинации потребовалось у 6 пациентов: в 5 случаях бортезомиб назначили в дозе 1 мг/м2 на 6-м и 7-м циклах терапии в связи с полинейропатией и в 1 наблюдении дозу преднизолона уменьшили до 50 мг/м2 с 5-го по 7-й циклы из-за возникающего беспокойства и тревоги. Из проявлений негематологической токсичности следует отметить пневмонию у 4 (8,17 %), Herpes Zoster – у 2 (4,1 %), диарею – у 5 (10,2 %), аритмии – у 2 (4,1 %), полинейропатию II–III степени – у 5 (10,2 %) больных. У 1 (2 %) пациента диагностировали тромбоэмболию легочной артерии. Предложенная программа РВП показала свою эффективность во 2-й линии терапии ММ, ее использование в клинической практике позволяет решить в настоящее время проблему лечения рецидивирующей/резистентной к бортезомибсодержащим программам ММ.

Представлены результаты 2 последовательных многоцентровых клинических исследований лечения 241 больного неходжкинскими лимфомами/лейкозом из зрелых В-клеток детского возраста по протоколам В-НХЛ 2004маб (n = 83) и В-НХЛ 2010М (n = 158) с использованием комбинированной иммунохимиотерапии (ИХТ), проведенных с участием специализированных педиатрических клиник России и Беларуси с 2004 по 2015 г. В исследования включены первичные больные различными вариантами зрелоклеточных детских В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ) (лимфома/лейкоз Беркитта; диффузная В-крупноклеточная и первичная медиастинальная В-клеточная лимфомы (ДВККЛ и ПМВКЛ)) в возрасте от 2 до 18 лет.

Протокол В-НХЛ 2004маб для лечения детей и подростков, больных III и IV стадиями В-НХЛ/В-клеточного острого лейкоза (В-ОЛ), включает комбинацию полихимиотерапии (ПХТ) и ритуксимаба – антитела против рецептора CD20 B-клеток. Структура и состав курсов ПХТ повторяют протокол B-NHL BFM90 для больных 3-й группы риска, за исключением дозы метотрексата в индукционных курсах, редуцированной до 1 г/м2 /24 ч в целях уменьшения токсичности. Впервые в лечении детей и подростков со зрелоклеточными В-НХЛ использовано противоопухолевое действие ритуксимаба (Мабтера в дозе 375 мг/м2 внутривенно). Из 83 больных, включенных в анализ с 2004 по 2009 г., клинико-гематологическая ремиссия достигнута у 77 (92,8 %); при медиане наблюдения 51,6 мес ремиссия продолжалась у 23 (85,2 %) больных В-ОЛ, у 32 (88,9 %) больных лимфомой Беркитта и у 19 (95,0 %) – ДВККЛ. Показатели бессобытийной и общей выживаемости при медиане наблюдения 65,2 мес составили 84 ± 6 и 82 ± 8 % соответственно.

В целях дальнейшей оптимизации лечения В-НХЛ из зрелых клеток всех стадий у детей и подростков с учетом предшествующего опыта применения комбинированной ИХТ предложен протокол В-НХЛ 2010М, в котором использован принцип эффект-адаптированной терапии при совершенствовании стратификационных критериев определения групп риска. Показатели общей выживаемости (pOS) больных 1-й и 2-й групп риска при выполнении определенного протоколом объема диагностики и терапии приближаются к 100 %, у больных 3-й группы риска на промежуточном этапе анализа рOS составила 88 ± 3 %. Частота случаев смерти в индукции (инфекции, метаболические осложнения) остается в пределах 2,7 % (4 случая); рефрактерность (2 случая; 1,3 %) отмечена только у больных лимфомой/лейкозом Беркитта, как и единичные рецидивы (4 случая; 2,7 %), развившиеся через 2–4 мес ремиссии. Интенсификация терапии с использованием препаратов 2-й линии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не привела в этих случаях к достижению ремиссии. У всех больных ПМВКЛ и ДВККЛ была достигнута ремиссия, однако в 50 % случаев только после применения ПХТ препаратами 2-й линии, лучевой и клеточной терапии.

Авторы заключают, что комбинированная ИХТ зрелоклеточных В-НХЛ у детей и подростков, включающая препарат таргетного противопухолевого действия ритуксимаб и 5-дневные курсы цитостатической терапии, высокоэффективна, несмотря на сниженную интенсивность индукционных блоков. При умеренной токсичности и удовлетворительной переносимости в ходе выполнения анализируемых протоколов необходимы качественный динамический контроль эффективности и своевременная коррекция тактики проводимой терапии. Для решения проблем рефрактерности и дальнейшего уменьшения токсического компонента терапии зрелоклеточных В-НХЛ у детей и подростков необходимо продолжить исследования с использованием фундаментальных открытий последних лет.

Гломерулонефрит, ассоциированный с лимфомой маргинальной зоны (ЛМЗ), в дебюте заболевания диагностируется редко. В статье описаны 2 клинических наблюдения: 1-й пациент – с экстранодальной В-клеточной ЛМЗ с поражением желудка, лимфатических узлов, костного мозга, сопровождающейся мезангиопролиферативным гломерулонефритом, тромботической микроангиопатией и почечной недостаточностью; 2-й – с селезеночной В-клеточной ЛМЗ с поражением висцеральных лимфатических узлов, печени, костного мозга, моноклональной секрецией иммуноглобулина Mκ, криоглобулинемией II типа, сопровождающейся фибриллярным гломерулонефритом и гепатитом С. Характер поражения почек установлен на основании морфологического, иммунофлуоресцентного и электронно-микроскопического исследований нефробиоптата. Терапия проведена по программе с применением комбинации бендамустина и ритуксимаба, что позволило достичь полной ремиссии по лимфатической опухоли и улучшить функцию почек. Общая и бессобытийная выживаемость в 1-м случае составили 21 и 16 мес, во 2-м – 29 и 20 мес соответственно. Таким образом, при манифестации В-клеточной ЛМЗ могут наблюдаться гломерулопатии, поэтому очень важно тщательное обследование и выявление симптомов поражения почек. Комбинация бендамустина и ритуксимаба является эффективной альтернативной программой терапии лимфом, протекающих с поражением почек.

Селезеночная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (СЛКМЗ) – редкая В-клеточная неходжкинская лимфома, представленная морфологически зрелыми лимфоидными клетками, по своим иммунологическим характеристикам соответствующими лимфоцитам маргинальной зоны вторичного фолликула. Плазмоклеточная дифференцировка может быть при лимфоме из клеток маргинальной зоны, однако описанный нами случай – единичный при селезеночной В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны, представленный в субстрате опухоли обилием клеток Мотта.

Случай СЛКМЗ, который мы приводим, – 1-й представленный клетками Мотта и 2-й описанный в России.

Пока это единственное наблюдение среди накопленного материала по селезеночным лимфомам. Для морфологической картины характерны выраженная пролиферация моноклональных лимфоидных клеток с плазмоклеточной дифференцировкой с наличием клеток Мотта и интенсивная внутриклеточная секреция иммуноглобулинов при СЛКМЗ.

Развитие дозолимитирующей токсичности, в том числе миелотоксичности, может накладывать значительные ограничения на проведение цитостатической терапии злокачественных новообразований. Нейтропения, как наиболее частое и опасное проявление миелотоксического воздействия, ассоциирована с высоким риском развития фебрильной нейтропении (ФН) и инфекционных осложнений. Это может изменить запланированную интенсивность терапии, а также значительно увеличивает затраты на диагностику и лечение. С изобретением рекомбинантных форм человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора терапия ятрогенной нейтропении претерпела значительные изменения. Применение Г-КСФ (филграстим, ленограстим, пэгфилграстим) позволяет снижать частоту ФН у больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию. До последнего времени единственным оригинальным препаратом Г-КСФ пролонгированного действия был пэгфилграстим. Препарат липэгфилграстим (Лонквекс, Тева) является новым гликопэгилированным Г-КСФ пролонгированного действия, который продемонстрировал высокую эффективность и был одобрен экспертами European Medicines Agency для профилактики ФН у больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию. В обзоре приведены характеристики химической структуры, фармакокинетики, данные по безопасности и эффективности липэгфилграстима.

Подготовлено по заказу компании ООО «Тева», 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35.

Исследовали образцы костного мозга 191 пациента в возрасте от 1 года до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом, взятые на 15-й (n = 188), 36-й (n = 191) и 85-й (n = 187) дни терапии. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) определяли методом 6–10-цветной проточной цитометрии. По данным определения МОБ на 15-й день оказалось возможным выделить 3 группы пациентов с существенными различиями в бессобытийной выживаемости (БСВ) (p ˂ 0,0001): 35,64 % – с МОБ < 0,1 % (БСВ 100 %); 48,40 % – с 0,1 % ≤ МОБ < 10 % (БСВ 84,6 ± 4,2 %) и 15,96 % – с МОБ ≥ 10 % (БСВ 56,7 ± 9,0 %). На момент окончания индукционной терапии пороговый уровень в 0,1 % позволил четко разделить пациентов на 2 группы с БСВ 93,5 ± 2,1 и 49,4 ± 9,0 % соответственно (p ˂ 0,0001). Многофакторный анализ показал, что уровень МОБ на 36-й день > 0,1 % является более значимым фактором неблагоприятного прогноза, чем высокая величина МОБ (≥ 10 %) на 15-й день. Таким образом, определение МОБ во время индукционной терапии позволяет выделять группы пациентов с существенно различающимся прогнозом и может быть использовано в системе стратификации наряду с другими факторами риска.

Проведено сравнение свойств ритуксимаба производства Hoffmann–La Roche, Швейцария (Мабтера®) и первого отечественного биоаналога компании Биокад (Ацеллбия®). Сравнивали концентрации белка в препарате методом Бредфорда. Согласно результатам измерения, концентрация белка в препаратах одинаковая. Проводили электрофорез препаратов в денатурирующих условиях. Белок распался на фрагменты, эквивалентные по массе тяжелым и легким цепям иммуноглобулина. Наконец, проводили реакцию проточной цитометрии, где ритуксимаб использовался как первичное антитело для распознавания CD20-положительных клеток больных B-клеточным хроническим лимфоидным лейкозом. Результат показал, что как Мабтера®, так и Ацеллбия® распознают одинаковое количество клеток. Таким образом, комплекс представленных измеримых в условиях in vitro параметров продемонстрировал идентичность препаратов Мабтера® и Ацеллбия®.

В статье приведены данные обзора литературы о причинах аллосенсибилизации к антигенам эритроцитов. Показано, что на способность индивидов вырабатывать антитела к антигенам эритроцитов влияет множество факторов, среди которых трудно выявить главный. Необходимое условие для развития аллосенсибилизации – генетически обусловленные различия фенотипов антигенов эритроцитов донора и реципиента, матери и плода, что может привести к иммунному ответу и выработке антител. При этом имеют значение биохимическая природа антигенов эритроцитов, количество перелитых доз эритроцитов, количество антигенных детерминант на эритроцитах донора и плода, количество беременностей в анамнезе. Кроме того, имеют значение индивидуальные характеристики: возраст, пол, наличие заболеваний, использование иммуносупрессивной терапии и наличие воспалительных процессов в организме. Следует учитывать, что антитела к одним антигенам эритроцитов имеют клиническое значение, а к другим – нет. Фактические данные о частоте встречаемости клинически значимых антител способствуют разработке системы профилактики посттрансфузионных осложнений гемолитического типа, а также совершенствованию лабораторной диагностики гемолитической болезни новорожденных при наличии у матери антиэритроцитарных антител.

С 22 по 23 октября 2015 г. в Москве состоялась XII ежегодная конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы» под председательством чл.-корр. РАН, проф. И.В. Поддубной, проф. Emanuele Zucca (Швейцария) и Carin Smand (Нидерланды). Организаторами конференции были Российское общество онкогематологов, Российская медицинская академия последипломного образования и Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина. Конференция проводилась совместно с Европейской гематологической ассоциацией (European Hematology Assotiation, EHA), организационным комитетом Международной конференции по злокачественным лимфомам (International Conference on Malignant Lymphoma, ICML) и Международным обществом гериатрической онкологии (Société Internationale d, Oncologie Gériatrique, SIOG).

Памяти профессора Гюнтера Шеллонга.