Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой

В исследование включены 49 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (ММ), медиана возраста – 55 лет (28–81 год). Статус по шкале Карновского ≥ 50 % диагностировали у 31 (63,3 %), < 50 % – у 18 (36,7 %), II стадию по Дьюри–Сальмону – у 2 (4 %), а стадию III – у 47 (96 %). Рецидив обнаружили у 25 (51,0 %), рефрактерность – у 24 (49,0 %) пациентов, из них с первичной резистентностью – 14 (28,6 %). Ранее проведенная терапия включала бортезомибсодержащие программы у всех пациентов в сочетании с талидомидом и аутологичной трансплантацией стволовых клеток (8,1 %). К моменту начала исследования терапия 1-й линии была проведена 30,6 %, 2-й – 36,7 %, ≥ 3-й – 24,4 % пациентов. Леналидомид в предшествующем лечении не использовали. Медиана времени от момента постановки диагноза составила 38,1 (5–114) мес. У всех включенных в исследование пациентов показатели скорости клубочковой фильтрации были выше 50 мл/мин.

Пациентов лечили по оригинальной программе, включающей леналидомид (ревлимид), бортезомиб (велкейд) и преднизолон (РВП). Леналидомид назначали в дозе 25 мг внутрь с 1-го по 14-й дни, бортезомиб – 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8 и 11-й дни, преднизолон – 60 мг/м2 с 1-го по 4-й дни курса. Продолжительность цикла индукционного лечения составляла 48 дней, количество циклов индукции – 7. Всем больным назначали ацетилсалициловую кислоту в дозе 250–375 мг/сут. Включение пациентов происходило с августа 2010 г. по декабрь 2013 г. Непосредственные результаты оценивали по рекомендациям International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma; отдаленные результаты: длительность ответа на терапию, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) – по Каплану–Майеру с использованием статистических программ Biostat. Токсичность оценивали по критериям Национального института рака США (версия 3.0).

Медиана времени наблюдения за пациентами составила 21,6 мес. После завершения 7 циклов РВП-терапии полный ответ (ПО) получен у 1 (2 %), очень хороший частичный ответ (ОХЧО) – у 4 (8 %), частичный ответ (ЧО) – у 26 (53 %), малый ответ (МО) – у 2 (4 %), стабилизация заболевания – у 8 (16,3 %), прогрессирование заболевания – у 8 (16,3 %) больных. Объективный ответ, включающий ПО + ОХЧО + ЧО, зарегистрировали у 31 (63,1 %); объективный ответ, содержащий МО, – у 33 (67,1 %). Медиана длительности ответа на терапию составила 10,69 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 10,6–10,73); медиана ВБП – 22,77 мес (95 % ДИ 22,74–22,8); медиана выживаемости при РВП-терапии – 31,9 мес (95 % ДИ 31,88–31,94); медиана ОВ от момента постановки диагноза – 82,02 мес (95 % ДИ 82,00–82,03).

Гематологическая токсичность включала нейтропению II–III степени у 2 (4,1 %), тромбоцитопению 3–4-й группы – у 2 (4,1 %), анемию (гемоглобин < 80 г/л) – у 7 (14,3 %) больных. Уменьшение дозировки препаратов в РВП-комбинации потребовалось у 6 пациентов: в 5 случаях бортезомиб назначили в дозе 1 мг/м2 на 6-м и 7-м циклах терапии в связи с полинейропатией и в 1 наблюдении дозу преднизолона уменьшили до 50 мг/м2 с 5-го по 7-й циклы из-за возникающего беспокойства и тревоги. Из проявлений негематологической токсичности следует отметить пневмонию у 4 (8,17 %), Herpes Zoster – у 2 (4,1 %), диарею – у 5 (10,2 %), аритмии – у 2 (4,1 %), полинейропатию II–III степени – у 5 (10,2 %) больных. У 1 (2 %) пациента диагностировали тромбоэмболию легочной артерии. Предложенная программа РВП показала свою эффективность во 2-й линии терапии ММ, ее использование в клинической практике позволяет решить в настоящее время проблему лечения рецидивирующей/резистентной к бортезомибсодержащим программам ММ.

1. Митина Т.А., Голенков А.К., Катаева Е.В. и др. Эффективность бортезомиба и бортезомибсодержащих программ лечения больных рецидивирующей и резистентной множественной миеломой. Терапевтический архив 2010;82(7):57–61. [Mitina T.A., Golenkov A.K., Kataeva E.V. et al. The efficacy of bortezomib and bortezomib-containing treatment for patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Terapevticheskiy arkhive = Therapeutic Archives 2010;82(7):57–61. (In Russ.)].

2. Голенков А.К., Барышников А.Ю., Караулов А.В., Митина Т.А. Лечение множественной миеломы. М., 2009. [Golenkov A.K., Baryshnikov A.Yu., Karaulov A.V., Mitina T.A. Treatment of multiple myeloma. Moscow, 2009. (In Russ.)].

3. Митина Т.А., Голенков А.К., Трифонова Е.В. и др. Эффективность бортезомиба, мелфалана и преднизолона (ВМП) у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой. Medline.ru 2013;14:1030–50. [Mitina T.A., Golenkov A.K., Trifonova E.V. et al. The efficacy of bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medline.ru 2013;14:1030–50. (In Russ.)].

4. Richardson P.G., Wanling X., Sundar J. et al. A phase 2 trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patient with relapsed and relapsed/refractory myeloma. Blood 2014;123(10):1461–8.

5. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Эффективность леналидомида при рефрактерных/резистентных формах множественной миеломы. Онкогематология 2012;(1):6–14. [Bessmel,tsev S.S., Karyagina E.V., Stel,mashenko L.V. et al. The efficacy of lenalidomide in refractory/resistant multiple myeloma. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;(1):6–14. (In Russ.)].

6. Mitsiades N., Mitsiades C.P., Poulaki V. et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002;99(12):4525–30.

7. Hideshima T., Richardson P., Chauhan D. et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001;61(7):3071–6.

8. Moreau P., Avet-Loiseau H., Facon T. et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118(22):5752–8.

9. Harousseau J.L., Attal M., Avet-Loiseau H. et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction prior to autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(30):4621–9.

10. Jakubowiak A.J., Griffith K.A., Reece D.E. et al. Lenalidomide, bortezomib, pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a phase 1/2 Multiple Myeloma Research Consorcium trial. Blood 2011;118(3):535–43.

11. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open label randomized controlled trial. Lancet Oncol 2010;11(1):29–37.

12. Richardson P.G., Weller E., Lonial S. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;116(5):679–86.

13. Zonder J.A., Crowley J., Hussein M.A. et al. Lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S 0232). Blood 2010;116(26):5838–41.

14. Cavo M., Tacchetti P., Patriarca F. et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosedmultiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet 2010;376(9758):2075–85.

15. Garderet L., Iacobelli S., Moreau P. et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination thalidomidedexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005–04 Randomized Phase III Trial from chonic Leukemia Working Party of European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012;30(20):2475–82.

16. Rosinol L., Orio A., Teruel A. et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood 2012;120(8):1589–96.

17. Wang A., Duan Q., Liu X. et al. Bortezomib plus lenalidomide/thalidomide vs bortezomib or lenalidomide/thalidomide – contaning regimens as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma: metaanalysis of randomized controlled trials. Ann Hematol 2010;91(11):1779–84.

18. Митина Т.А., Голенков А.К., Яздовский В.В. и др. Кинетика свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови у пациентов с множественной миеломой в процессе проведения курсов химиотерапии, включающих леналидомид. Иммунология 2014;35(6):29–33. [Mitina T.A., Golenkov A.K., Yazdovskiy V.V. et al. Kinetics of serum free immunoglobulin light chains in patients with multiple myeloma during chemotherapy, including lenalidomide. Immunologiya = Immunology 2014;35(6):29–33. (In Russ.)].

19. Bradwell A.R., Carr-Smith H.D., Mead G.P. et al. Serum test for assessment of patients with Bence Jones myeloma. Lancet 2003;361(9356):489–91.

20. Durie B.G., Harousseau J.L., Miguel J. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20(9):1467–73.

21. Kumar S., Flinn I., Richardson P.G. et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118(3):543–5.

22. Offidani M., Corvatta L., Polloni C. et al. Talidomide, dexamethasone, Doxil and Velcade (ThaDD-V) followed by consolidation/maintenance therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Ann Hematol 2011;90(12): 1449–56.

23. Ludwig H., Viterbo L., Greil R. et al. Randomized phase II study of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without cyclophosphamide as induction therapy in previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2013;31(2): 247–55.