Дифференцированная, иммуноориентированная терапия анапластической крупноклеточной лимфомы у детей и подростков: обзор литературы и результаты лечения по протоколу АККЛ-НИИ ДОГ-2003

Введение. Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) является редким вариантом высокоагрессивных лимфом у детей и подростков. Для АККЛ характерны гетерогенная клиническая картина с поражением нодальных и экстранодальных зон, различные морфологические варианты, вариабельная экспрессия Т-клеточных маркеров и цитогенетические аберрации с вовлечением гена ALK. В связи с редкостью этого заболевания (до 10–15 % всех неходжкинских лимфом у детей) единые стандарты терапии АККЛ не разработаны. Применяются блоковые схемы лечения, аналогичные используемым в терапии В-клеточных неходжкинских лимфом, реже – протоколы, напоминающие таковые при остром лимфобластном лейкозе. С учетом неблагоприятного влияния на прогноз экспрессии Т-клеточных маркеров при АККЛ был разработан протокол лечения АККЛ-НИИ ДОГ-2003, который учитывает иммунологические особенности опухоли.

Цель исследования – оценить эффективность дифференцированной, иммуноориентированной терапии АККЛ по отечественному протоколу АККЛ-НИИ ДОГ-2003.

Материалы и методы. С 01.03.1997 по 01.10.2022 в исследование были включены 60 пациентов с впервые установленным диагнозом АККЛ. Верификация диагноза проводилась путем гистологического, иммуногистохимического и цитогенетического исследований опухолевой ткани и соответствовала критериям классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения. В зависимости от программы терапии были выделены 2 группы: пациенты, которым проводилась терапия по протоколу NHL-BFM 95 (n = 21) и по протоколу АККЛ-НИИ ДОГ-2003 (n = 39). Соотношение мальчиков и девочек, получавших терапию по протоколам NHL-BFM 95 и АККЛ -НИИ ДОГ-2003, составило 1,3:1 и 1,4:1 соответственно. Оценку эффективности терапии проводили путем анализа общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости с использованием программы SPSS 21.0. Различия между группами считали достоверными при р ≤0,05.

Результаты. Риск-адаптированный, иммуноориентированный подход позволил добиться 10‑летней бессобытийной выживаемости у 97,4 ± 2,6 % больных, тогда как при лечении по стандартному протоколу NHL-BFM 95 данный показатель составил 63,9 ± 10 % (р = 0,001).

Заключение. Дифференцированный подход к терапии АККЛ, учитывающий не только стадию и прогностическую группу риска, но и иммунологические особенности опухоли, является более эффективным, позволяющим достичь достоверно более высоких показателей выживаемости больных, чем стандартные программы (NHL-BFM 95).

1. Валиев Т.Т., Попа А.В., Левашов А.С. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: 25 лет терапии. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016;9(4):420–37.

2. Абрамов Д.С., Мякова Н.В. ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома: диагностика, клинические проявления, лечение. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(2):12–9. DOI: 10.24287/1726-1708-2015-14-2-12-19

3. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569

4. Левашов А.С., Валиев Т.Т., Ковригина А.М. и др. Современные аспекты диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (обзор литературы). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016;9(2):199–207. (In Russ.).

5. Pillon M., Gregucci F., Lombardi A. et al. NHL-Committee of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Results of AIEOP LNH 97 protocol for the treatment of anaplastic large cell lymphoma of childhood. Pediatr Blood Cancer 2012;59(5):828–33. DOI: 10.1002/pbc.24125

6. Alexander S., Kraveka J.M., Weitzman S. et al. Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children’s oncology group. Pediatr Blood Cancer 2014;61(12):2236–42. DOI: 10.1002/pbc.25187

7. Chen M.T., Fu X.H., Huang H. et al. Combination of crizotinib and chemotherapy in patients with relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Leuk Lymphoma 2021;62(3):571–80. DOI: 10.1080/10428194.2020.1839658

8. Prokoph N., Larose H., Lim M.S. et al. Treatment Options for Paediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL): current standard and beyond. Cancers (Basel) 2018;10(4):99. DOI: 10.3390/cancers10040099

9. Seidemann K., Tiemann M., Schrappe M. et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001;97:3699–706. DOI: 10.1182/blood.V97.12.3699

10. Woessmann W., Seidemann K., Mann G. et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM group study NHL-BFM95. Blood 2005;105(3):948–58. DOI: 10.1182/blood-2004-03-0973

11. Rosolen A., Pillon M., Garaventa A. et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer 2005;104(10):2133–40. DOI: 10.1002/cncr.21438

12. Lowe E.J., Sposto R., Perkins S.L. et al. Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: final results of Children’s Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer 2009;52(3):335–9. DOI: 10.1002/pbc.21817

13. Le Deley M.C., Rosolen A., Williams D.M. et al. Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. J Clin Oncol 2010;28(25):3987–93. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5999

14. Lowe E.J., Reilly A.F., Lim M.S. et al. Brentuximab vedotin in combination with chemotherapy for pediatric patients with ALK+ ALCL: results of COG trial ANHL12P1. Blood 2021;137(26):3595–603. DOI: 10.1182/blood.2020009806. Erratum in: Blood 2022;139(17):2726.

15. Mossé Y.P., Lim M.S., Voss S.D. et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children’s Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol 2013;14(6):472–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70095-0

16. Fukano R., Mori T., Sekimizu M. et al. Alectinib for relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: an open-label phase II trial. Cancer Sci 2020;111(12):4540–7. DOI: 10.1111/cas.14671

17. Fischer M., Moreno L., Ziegler D.S. et al. Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and doseexpansion study. Lancet Oncol 2021;22(12):1764–76. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00536-2

18. Knörr F., Brugières L., Pillon M. et al. Stem cell transplantation and vinblastine monotherapy for relapsed pediatric anaplastic large cell lymphoma: results of the international, prospective ALCLRelapse Trial. J Clin Oncol 2020;38(34):3999–4009. DOI: 10.1200/JCO.20.00157

19. Валиев Т.Т. Современная стратегия диагностики и лечения неходжкинских лимфом у детей. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014.

20. Mussolin L., Le Deley M.C., Carraro E. et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: long term results of the international ALCL99 trial. Cancers (Basel) 2020;12(10):2747. DOI: 10.3390/cancers12102747

21. Abramov D., Oschlies I., Zimmermann M. et al. Expression of CD8 is associated with non-common type morphology and outcome in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. Haematologica 2013;98(10):1547–53. DOI: 10.3324/haematol.2013.085837