Терапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, отягощенной двойной рефрактерностью (обзор литературы)

В большинстве работ по рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе под термином двойной рефрактерности подразумевают утрату ответа на терапию леналидомидом и ингибиторами протеасомы. Прогноз в случае двойной рефрактерности неблагоприятный. Обычно это тяжело предлеченные больные с накопленной медикаментозной токсичностью после 2 и более линий терапии, с ограниченными резервами костномозгового кроветворения и часто декомпенсированными сопутствующими заболеваниями. Частичным решением проблемы стало применение новых препаратов, продемонстрировавших активность у этой категории пациентов в монорежиме или в сочетании с дексаметазоном. Цель настоящего обзора заключалась в том, чтобы представить критический анализ недавних клинических исследований, касающихся данного вопроса. В соответствии с недавними рекомендациями Европейской гематологической ассоциации и Европейского общества медицинской онкологии (EHA-ESMO) 2021 г. по диагностике и лечению множественной миеломы для пациентов с двойной рефрактерностью следует рассматривать тройные комбинации с включением моноклональных антител (элотузумаб (Elo), изатуксимаб (Isa), даратумумаб (Dara)), дексаметазона и помалидомида (Elo-­Pd, Isa-­Pd, Dara-­Pd) либо карфилзомиба (Isa-Kd, Dara-Kd). В России по состоянию на март 2021 г. были зарегистрированы 2 первые схемы (Elo-­Pd, Isa-­Pd). Комбинация Elo-­Pd изучена в рандомизированном открытом исследовании II фазы ELOQUENT-3 (Elo-­Pd против Pd; n = 177). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,3 мес в группе Elo-­Pd и 4,7 мес в группе Pd (отношение рисков 0,54; 95 % доверительный интервал 0,34–0,86; р = 0,008). Преимущество прослеживалось во всех подгруппах, включая пациентов с двойной рефрактерностью, цитогенетическими аберрациями высокого риска del17p, t(4;14), t(14;16) и повышением активности лактатдегидрогеназы сыворотки крови. Триплет Isa-­Pd был одобрен по результатам проспективного исследования III фазы ICARIA-MM (Isa-­Pd против Pd; n = 307). Медиана выживаемости без прогрессирования в этом протоколе составила 11,5 мес в группе Isa-­Pd против 6,5 мес в группе Pd (отношение рисков 0,596; 95 % доверительный интервал 0,44–0,81; р = 0,001). Преимущество триплета Isa-­Pd было продемонстрировано во всех подгруппах неблагоприятного прогноза, включая рефрактерность к леналидомиду, высокий риск и двойную рефрактерность. Новые триплеты с моноклональными антителами представляют собой важную опцию для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, особенно в ситуации с двойной рефрактерностью.

1. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3):50–6. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56.

2. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Алексеева А.Н. и др. Эффективность терапии множественной миеломы в России (результаты многоцентрового проспективного исследования). Гематология и трансфузиология 2020;65(S1):103–4.

3. Kumar S.K., Dimopoulos M.A., Kastritis E. et al. Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study. Leukemia 017;31(11):2443–8. DOI: 10.1038/leu.2017.138.

4. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10027):1551–60. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4.

5. Dimopoulos M.A., Oriol A., Nahi H. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(14):1319–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751.

6. Chari A., Suvannasankha A., Fay J.W. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017; 130(8):974–81. DOI: 10.1182/blood-2017-05-785246.

7. Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K. et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. J Med 2016;375(8):754–66. DOI: 10.1056/NEJMoa1606038.

8. Mikhael J., Richter J., Vij R. et al. A dosefinding Phase 2 study of single agent isatuximab (anti-CD38 mAb) in relapsed/ refractory multiple myeloma. Leukemia 2020;34(12):3298–309. DOI: 10.1038/s41375-020-0857-2.

9. Martin T., Baz R., Benson D.M. et al. A phase 1b study of isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2017;129(25):3294– 303. DOI: 10.1182/blood-2016-09-740787.

10. Attal M., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10214):2096–107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.

11. Moreau P., Dimopoulos M.A., Mikhael J. et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone vs carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, openlabel study. Presented 14 June 2020 on 25th EHA Virtual Congress, 2020. Abstract: LB2603. Available at: https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/303392/philippe.moreau.isatuximab.plus.carfilzomib.and.dexamethasone.vs.carfilzomib.html (access date 09.03.2021).

12. Gandhi U.H., Cornell R.F., Lakshman A. et al. Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia 2019;33(9):2266–75. DOI: 10.1038/s41375-019-0435-7.

13. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012;120(14):2817–25. DOI: 10.1182/blood-2012-05-425934.

14. Hájek R., Masszi T., Petrucci M.T. et al. A randomized phase III study of carfilzomib vs low-dose corticosteroids with optional cyclophosphamide in relapsed and refractory multiple myeloma (FOCUS). Leukemia 2017;31(1):107–14. DOI: 10.1038/leu.2016.176.

15. Sharma S., Lichtenstein A. Dexamethasone-induced apoptotic mechanisms in myeloma cells investigated by analysis of mutant glucocorticoid receptors. Blood 2008;112(4):1338–45. DOI: 10.1182/blood-2007-11-124156.

16. Moreau P., Mateos M.V., Berenson J.R. et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19(7):953–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30354-1.

17. Dimopoulos M.A., Niesvizky R., Weisel K. et al. Once- versus twice-weekly carfilzomib in relapsed and refractory multiple myeloma by select patient characteristics: phase 3 A.R.R.O.W. study subgroup analysis. Blood Cancer J 2020;10(3):35. DOI: 10.1038/s41408-020-0300-y.

18. Bishnoi R., Xie Z., Shah C. et al. Real-world experience of carfilzomib-associated cardiovascular adverse events: SEERMedicare data set analysis. Cancer Med 2021;10(1):70–8. DOI: 10.1002/cam4.3568.

19. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы. Онкогематология 2010;(1):21–31.

20. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055–66. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.

21. Usmani S.Z., Nahi H., Plesner T. et al. Daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma: final results from the phase 2 GEN501 and SIRIUS trials. Lancet Haematol 2020;7(6):e447–55. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30081-8.

22. Chapuy C.I., Nicholson R.T., Maria D. et al. Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing. Transfusion 2015;55(6 Pt 2):1545– 54. DOI: 10.1111/trf.13069.

23. Dhillon S. Isatuximab: first approval. Drugs 2020;80(9):905–12. DOI: 10.1007/s40265-020-01311-1.

24. Van de Donk N., Richardson P.G., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018;131(1):13–29. DOI: 10.1182/blood-2017-06-740944.

25. Deckert J., Wetzel M.C., Bartle L.M. et al. SAR650984, a novel humanized CD38targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2014;20(17):4574–83. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695.

26. Martin T.G., Corzo K., Chiron M. et al. Therapeutic opportunities with pharmacological inhibition of CD38 with isatuximab. Cells 2019;8(12):1522. DOI: 10.3390/cells8121522.

27. de Weers M., Tai Y.T., van der Veer M.S. et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol 2011;186(3):1840–8. DOI: 10.4049/jimmunol.1003032.

28. Jansen J.H.M., Boross P., Overdijk M.B. et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells Via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood 2012;120(21):2974. DOI: 10.1182/blood.V120.21.2974.2974.

29. Moreno L., Perez C., Zabaleta A. et al. The mechanism of action of the antiCD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2019;25(10):3176–87. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597.

30. Franssen L.E., Stege C.A.M., Zweegman S. et al. Resistance mechanisms towards CD38-directed antibody therapy in multiple myeloma. J Clin Med 2020;9(4):1195. DOI: 10.3390/jcm9041195.

31. Jiang H., Acharya C., An G. et al. SAR650984 directly induces multiple myeloma cell death via lysosomalassociated and apoptotic pathways, which is further enhanced by pomalidomide. Leukemia 2016;30(2):399–408. DOI: 10.1038/leu.2015.240.

32. Feng X., Zhang L., Acharya C. et al. Targeting CD38 suppresses induction and function of T regulatory cells to mitigate immunosuppression in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2017;23(15):4290–300. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3192.

33. Dimopoulos M., Bringhen S., Anttila P. et al. Isatuximab as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1154–65. DOI: 10.1182/blood.2020008209.

34. Dimopoulos M.A., Moreau P., Terpos E. et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021;32(3):309–22. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.014.

35. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2018;379(19):1811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762.

36. Moreau P., Dimopoulos M.A., Yong K. et al. Isatuximab plus carfilzomib/dexamethasone versus carfilzomib/dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: IKEMA Phase III study design. Future Oncol 2020;16(2):4347–58. DOI: 10.2217/fon-2019-0431.

37. Dimopoulos M., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2020;396(10245):186–97. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0.

38. Dimopoulos M.A., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated efficacy and safety results of the phase 3 CANDOR study. Presented 06.12.2020 on 62th ASH Virtual Congress, 2020. Abstract: 2325. Available at: https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper137602.html (access date 09.03.2021).

39. Landgren O., Weisel K., Rosinol L. et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) negativity in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated in the CANDOR study. Presented 06.12.2020 on 62th ASH Virtual Congress, 2020. Abstract: 2282. Available at: https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper141291.html (access date 09.03.2021).

40. Dimopoulos M.A., Terpos E., Boccadoro M. et al. Apollo: phase 3 randomized study of subcutaneous daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone (D-Pd) versus pomalidomide and dexamethasone (Pd) alone in patients (Pts) with relapsed/ refractory multiple myeloma (RRMM). Blood 2020:136 (Suppl 1):5–6. DOI: 10.1182/blood-2020-135874.

41. Kumar S.K., Harrison S.J., Cavo M. et al. Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1630–42. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30525-8.

42. Grosicki S., Simonova M., Spicka I. et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2020;396(10262):1563–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32292-3.

43. Lonial S., Lee H.C., Badros A. et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020;21(2):207–21. DOI: 10.1016/S14702045(19)30788-0.