Иммунофенотипирование клеток крови и костного мозга как способ поиска факторов риска дифференцировочного синдрома при остром промиелоцитарном лейкозе

Введение. Дифференцировочный синдром (ДС) – потенциально летальное осложнение терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) с частотой встречаемости до 48 %. На сегодняшний день не обнаружено достоверных факторов риска развития ДС за исключением лейкоцитоза в дебюте ОПЛ.

Цель исследования – определить факторы риска, ассоциированные с развитием ДС, у пациентов с ОПЛ на фоне индукционной терапии триоксидом мышьяка (ATO) и третиноином (ATRA).

Материалы и методы. В исследование включены 39 пациентов с ОПЛ, 29 (74,4 %) из них отнесены в группу низкого риска по ELN (European Leukemia Net), 10 (25,6 %) – в группу высокого риска. В дебюте заболевания выполняли цитологическое и молекулярное (химерный транскрипт PML::RARα, мутация FLT3-ITD) исследования костного мозга, определяли экспрессию бластными клетками крови и костного мозга 28 дифференцировочных антигенов (маркеры ранних предшественников, миелоидной и лимфоидной дифференцировки, молекулы клеточной адгезии, хемокиновые рецепторы, интегрины, селектин), оценивали индекс массы тела (ИМТ), динамику количества лейкоцитов в процессе курса индукции. Всем пациентам проводили терапию ATRA и ATO. пациентам группы высокого риска в дебюте выполняли 1–3 введения идарубицина (12 мг/м²) и дексаметазона (8–10 мг/м² 2 раза в день) для профилактики ДС до редукции лейкоцитоза. В случаях ДС назначали дексаметазон в дозе 10 мг/м² 2 раза в день, при тяжелом течении ДС курс индукции прерывали.

Результаты. У 12 (30,8 %) из 39 пациентов диагностирован ДС: у 20 % (2/10) пациентов группы высокого риска и у 34,5 % (10/29) пациентов группы низкого риска. Не выявлена статистически значимая ассоциация лейкоцитоза ≥10 × 10⁹/л в дебюте, микрогранулярной морфологии бластных клеток, bcr3-варианта PML::RARα, мутации FLT3-ITD с развитием ДС. При многофакторном анализе вероятность развития ДС была ассоциирована с ИМТ ≥30 кг/м² и средней интенсивностью флуоресценции антигена CD38 бластными клетками независимо от группы риска. по результатам ROC-анализа установлено пороговое значение средней интенсивности флуоресценции CD38 25 000 у.е., в случае превышения которого с высокой вероятностью развивается ДС.

Заключение. Высокая частота развития ДС среди пациентов группы низкого риска, вероятно, обусловлена отсутствием профилактического назначения глюкокортикостероидных гормонов при развитии лейкоцитоза на фоне терапии ATRA и ATO. Как статистически значимые факторы риска развития ДС были определены ИМТ ≥30 кг/м² и средняя интенсивность флуоресценции CD38 ˃25 000 у.е.

1. Zhao H., Zhao Y., Zhang Y. et al. Difference in causes and prognostic factors of early death between cohorts with de novo and relapsed acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 2018;97: 409–16. DOI: 10.1007/s00277-017-3216-2

2. Daver N., Kantarjian H., Marcucci G. et al. Clinical characteristics and outcomes in patients with acute promyelocytic leukaemia and hyperleucocytosis. Br J Haematol 2015;168(5):646–53. DOI: 10.1111/bjh.13189

3. De La Serna J., Montesinos P., Vellenga E. et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin. Blood 2008;111(7):3395–402. DOI: 10.1182/BLOOD-2007-07-100669.

4. Sanz M.A., Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2014;123(18):2777–82. DOI: 10.1182/blood-2013-10-512640

5. Lo-Coco F., Avvisati G., Vignetti M. et al. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto, German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, & Study Alliance Leukemia. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:111–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874

6. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Семенова А.А. и др. Риск-адаптированная терапия триоксидом мышьяка в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой больных впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом. Гематология и трансфузиология 2021;66(2):168–91. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-168-191

7. Montesinos P., Bergua J.M., Vellenga E. et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 2009;113(4):775–83. DOI: 10.1182/BLOOD-2008-07-168617

8. Breccia M., Latagliata R., Carmosino I. et al. Clinical and biological features of acute promyelocytic leukemia patients developing retinoic acid syndrome during induction treatment with all-trans retinoic acid and idarubicin. Haematologica 2008;93(12):1918–20. DOI: 10.3324/haematol.13510

9. Kiyoi H., Naoe T., Yokota S. et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho). Leukemia 1997;11(9):1447–52. DOI: 10.1038/sj.leu.2400756

10. Gale R.E., Hills R., Pizzey A.R. et al. NCRI Adult Leukaemia Working Party. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;106(12):3768–76. DOI: 10.1182/blood-2005-04-1746

11. Souza Melo C.P., Campos C.B., Dutra Á.P. et al. Correlation between FLT3-ITD status and clinical, cellular and molecular profiles in promyelocytic acute leukemias. Leuk Res 2015;39(2):131–7. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.11.010

12. Brain B. Acute promyelocytic leukemia. Leuk Diagnosis Blackwell. Maldan, MA, 1999. Pp. 14–19.

13. Golomb H.M., Rowley J.D., Vardiman J.W. et al. “Microgranular” acute promyelocytic leukemia: a distinct clinical, ultrastructural, and cytogenetic entity. Blood 1980;55(2):253–9.

14. Vahdat L., Maslak P., Miller W.H. et al. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-α isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood 1994;84(11):3843–9. DOI: 10.1182/BLOOD.V84.11.3843.BLOODJOURNAL84113843

15. Lou Y., Ma Y., Suo S. et al. Prognostic factors of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide-based frontline therapy. Leuk Res 2015;39(9):938–44. DOI: 10.1016/j.leukres.2015.05.016

16. Breccia M., De Propris M.S., Minotti C. et al. Aberrant phenotypic expression of CD15 and CD56 identifies poor prognostic acute promyelocytic leukemia patients. Leuk Res 2014;38(2):194–7. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.11.008

17. Claxton D.F., Reading C.L., Nagarajan L. et al. Correlation of CD2 expression with PML gene breakpoints in patients with acute promyelocytic leukaemia. Blood 1992;80(3):582–6.

18. Zang C., Liu H., Ries C. et al. Enhanced migration of the acute promyelocytic leukemia cell line NB4 under in vitro conditions during short-term all-transretinoic acid treatment. J Cancer Res Clin Oncol 2000;126:33–40. DOI: 10.1007/pl00008462

19. Wu J.J., Cantor A., Moscinski L.C. beta2 Integrins are characteristically absent in acute promyelocytic leukemia and rapidly upregulated in vivo upon differentiation with all-trans retinoic acid. Leuk Res 2007;31(1):49–57. DOI: 10.1016/j.leukres.2006.04.012

20. Cunha De Santis G., Tamarozzi M.B., Sousa R.B. et al. Adhesion molecules and differentiation syndrome: phenotypic and functional analysis of the effect of ATRA, As2O3, phenylbutyrate, and G-CSF in acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2007;92(12):1615–22. DOI: 10.3324/haematol.10607

21. Luesink M., Pennings J.L., Wissink W.M. et al. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiation syndrome. Blood 2009;114(27):5512–21. DOI: 10.1182/blood-2009-02-204834

22. Zhou J., Hu L., Cui Z. et al. Interaction of SDF-1alpha and CXCR4 plays an important role in pulmonary cellular infiltration in differentiation syndrome. Int J Hematol 2010;91(2):293–302. DOI: 10.1007/s12185-009-0488-x

23. Tsai W.H., Shih C.H., Lin C.C. et al. Monocyte chemotactic protein-1 in the migration of differentiated leukaemic cells toward alveolar epithelial cells. Eur Respir J 2008;31(5):957–62. DOI: 10.1183/09031936.00135707

24. Behringer D., Schaufler J., Kresin V. et al. Differentiation associated modulation of the cytokine and chemokine expression pattern in human myeloid cell lines. Leuk Res 2001;25(2):141–9. DOI: 10.1016/s0145-2126(00)00091-6

25. Shibakura M., Niiya K., Niiya M. et al. Induction of CXC and CC chemokines by all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia cells. Leuk Res 2005;29(7):755–9. DOI: 10.1016/j.leukres.2005.01.005

26. Sanz M.A., Fenaux P., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European Leukemia Net. Blood 2019;133(15):1630–43. DOI: 10.1182/BLOOD-2019-01-894980

27. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н. и др. Исследовательский протокол «Риск-адаптированная программа терапии больных ОПЛ (ATRA-ATO-CT) с обязательным молекулярным мониторингом». В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред.: В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. C. 961–993.

28. Wiley J.S., Firkin F.C. Reduction of pulmonary toxicity by prednisolone prophylaxis during all-trans retinoic acid treatment of acute promyelocytic leukemia. Australian Leukaemia Study Group. Leukemia 1995;9(5):774–8.

29. De Botton S., Dombret H., Sanz M. et al. Incidence, clinical features, and outcome of all trans-retinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1998;92(8):2712–8.

30. Tallman M.S., Andersen J.W., Schiffer C.A. et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome. Blood 2000;95(1):90–5.

31. Jeddi R., Ghédira H., Mnif S. et al. High body mass index is an independent predictor of differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Leuk Res 2010;34(4):545–7. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.09.017

32. Троицкая В.В. Риск-адаптированная стратегия терапии острого промиелоцитарного лейкоза и острых лейкозов у беременных женщин. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2023. 46 с.

33. Tabe Y., Konopleva M., Munsell M.F. et al. PML-RARα is associated with leptin-receptor induction: the role of mesenchymal stem cell-derived adipocytes in APL cell survival. Blood 2004;103(5):1815–22. DOI: 10.1182/blood-2003-03-0802

34. Gao Y., Camacho L.H., Mehta K. Retinoic acid-induced CD38 antigen promotes leukemia cells attachment and interferon-gamma/ interleukin-1beta-dependent apoptosis of endothelial cells: implications in the etiology of retinoic acid syndrome. Leuk Res 2007;31(4):455–63. DOI: 10.1016/j.leukres.2006.07.004

35. Drach J., McQueen T., Engel H. et al. Retinoic acid-induced expression of CD38 antigen in myeloid cells is mediated through retinoic acid receptor-alpha. Cancer Res 1994;54(7):1746–52.