Осложнения терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина у пациентов с иммунной тромбоцитопенией

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением тромбоцитов на фоне снижения их продукции. Формирование антител к гликопротеинам тромбоцитов и мегакариоцитов играет важную роль в патофизиологии ИТП. Стратегии лечения ИТП направлены на повышение количества тромбоцитов и снижение риска геморрагических осложнений. В большинстве случаев стандартом 1-й линии терапии ИТП являются глюкокортикостероиды, однако их длительное использование ограничено в связи с развитием тяжелых осложнений. Большой интерес представляют новые методы лечения, включающие применение агонистов рецепторов тромбопоэтина (аТПО-р) – ромиплостима, элтромбопага и аватромбопага, имеющих ряд преимуществ перед стандартной терапией. Данные препараты рекомендованы к применению во 2-й линии терапии и показывают высокую эффективность у пациентов с ИТП, в том числе в реальной клинической практике. В большинстве случаев аТПО-р обеспечивают стойкую и длительную ремиссию заболевания, позволяя уменьшить или прекратить использование глюкокортикостероидов и избежать спленэктомии. Проведено множество клинических исследований механизма действия аТПО-р, их эффективности и безопасности. Результаты исследований значительно расширяют наши знания об этих агентах. В настоящем обзоре представлены сравнительные данные, посвященные безопасности аТПО-р, основные аспекты их клинического применения. Описаны особенности нового препарата аватромбопага, относительно недавно одобренного к применению в России. Представлены преимущества и ограничения каждого из препаратов, возможные нежелательные явления и методы их контроля.

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11):2386–93. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503

2. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа [электронный ресурс]. Доступно по: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_BIBL_A_010699665/ (дата обращения 04.02.2024).

3. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med 2014;43(4 Pt 2):e49–59. DOI: 10.1016/j.lpm.2014.01.010

4. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/150_2 (дата обращения 04.02.2024).

5. Birocchi S., Podda G.M., Manzoni M. et al. Thrombopoietin receptor agonists for the treatment of primary immune thrombocytopenia: a meta-analysis and systematic review. Platelets 2021;32(2):216–26. DOI: 10.1080/09537104.2020.1745168

6. Инструкция по медицинскому применению препарата Энплейт. Amgen Europe, Нидерланды. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/nplate_23142 (дата обращения 04.02.2024).

7. Инструкция по медицинскому применению препарата Револейд. Novartis Pharma, Швейцария. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/revolade_23470 (дата обращения 04.02.2024).

8. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357(22):2237–47. DOI: 10.1056/NEJMoa073275

9. Al-Samkari H., Jiang D., Gernsheimer T. et al. Adults with immune thrombocytopenia who switched to avatrombopag following prior treatment with eltrombopag or romiplostim: a multicenter US study. Br J Haematol 2022;197(3):359–66. DOI: 10.1111/bjh.18081

10. Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780–817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812

11. Neunert C., Terrell D.R., Arnold D.M. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia [published correction appears in Blood Adv 2020;4(2):252]. Blood Adv 2019;3(23):3829–66. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000966

12. Puavilai T., Thadanipon K., Rattanasiri S. et al. Treatment efficacy for adult persistent immune thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis. Br J Haematol 2020;188(3):450–9. DOI: 10.1111/bjh.16161

13. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9610):395–403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2

14. Corman S.L., Mohammad R.A. Eltrombopag: a novel oral thrombopoietin receptor agonist [published correction appears in Ann Pharmacother 2010;44(7–8):1352–3]. Ann Pharmacother 2010;44(6):1072–9. DOI: 10.1345/aph.1P042

15. Zhang Y., Kolesar J.M. Eltrombopag: an oral thrombopoietin receptor agonist for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Clin Ther 2011;33(11):1560–76. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.004

16. Çekdemir D., Güvenç S., Özdemirkıran F. et al. A multi-center study on the efficacy of eltrombopag in management of refractory chronic immune thrombocytopenia: a real-life experience. Turk J Haematol 2019;36(4):230–7. DOI: 10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0307

17. Moulis G., Bagheri H., Sailler L. et al. Are adverse drug reaction patterns different between romiplostim and eltrombopag? 2009– 2013 French PharmacoVigilance assessment. Eur J Intern Med 2014;25(8):777–80. DOI: 10.1016/j.ejim.2014.09.006

18. Jurczak W., Chojnowski K., Mayer J. et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol 2018;183(3):479–90. DOI: 10.1111/bjh.15573

19. Capecchi M., Serpenti F., Giannotta J. et al. Off-label use of thrombopoietin receptor agonists: case series and review of the literature. Front Oncol 2021;11:680411. DOI: 10.3389/fonc.2021.680411

20. Wang K., Shao Y., Li C. et al. Effect of thrombopoietin receptor agonist on health-related quality of life and platelet transfusion burden for patients with myelodysplastic syndromes: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol 2022;101(10):2219–29. DOI: 10.1007/s00277-022-04950-4

21. Hernández-Sánchez J.M., Bastida J.M., Alonso-López D. et al. Transcriptomic analysis of patients with immune thrombocytopenia treated with eltrombopag. Platelets 2020;31(8):993–1000. DOI: 10.1080/09537104.2019.1702156

22. Al-Samkari H., Kuter D.J. Optimal use of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719841735. DOI: 10.1177/2040620719841735

23. Инструкция по медицинскому применению препарата Доптелет. Swedish Orphan Biovitrum Ab, Швеция. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/doptelet (дата обращения 28.01.2024).

24. Rodeghiero F., Stasi R., Giagounidis A. et al. Long-term safety and tolerability of romiplostim in patients with primary immune thrombocytopenia: a pooled analysis of 13 clinical trials. Eur J Haematol 2013;91(5):423–36. DOI: 10.1111/ejh.12181

25. Wong R.S.M., Saleh M.N., Khelif A. et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study [published correction appears in Blood 2018;131(6):709]. Blood 2017;130(23):2527–36. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707

26. Kuter D.J., Newland A., Chong B.H. et al. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies. Br J Haematol 2019;185(3):503–13. DOI: 10.1111/bjh.15803

27. Ghanima W., Cooper N., Rodeghiero F. et al. Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 2019;104(6):1112–23. DOI: 10.3324/haematol.2018.212845

28. Cines D.B., Gernsheimer T., Wasser J. et al. Integrated analysis of long-term safety in patients with chronic immune thrombocytopaenia (ITP) treated with the thrombopoietin (TPO) receptor agonist romiplostim. Int J Hematol 2015;102(3):259–70. DOI: 10.1007/s12185-015-1837-6