Концентрация растворимых молекул VEGFA, VEGFR1, VEGFR2 в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у пациентов с острыми лейкозами

Введение. Васкулярный эндотелиальный фактор роста А (vascular endothelial growth factor A, VEGFA) – одна из важнейших молекул, регулирующих дифференцировку стволовых гемопоэтических клеток, участвующих в процессах лейкемогенеза и поражения центральной нервной системы при острых лейкозах. Отмечается увеличение продукции фактора бластными клетками, но показатели сывороточной концентрации и связь с нейролейкемией противоречивы.

Цель исследования – оценить концентрацию VEGFA и его растворимых рецепторов (VEGFR1, VERFR2) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости пациентов с разными вариантами острых лейкозов в дебюте заболевания и на этапах терапии.

Материалы и методы. Концентрация VEGFA в сыворотке крови и спинномозговой жидкости исследована у 74 первичных больных острым лейкозом. Группу сравнения составили 67 здоровых доноров. Концентрация VEGFR1, VEGFR2 исследована в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у 34 пациентов в дебюте заболевания. Группу сравнения составили 10 здоровых доноров. Для анализа использовали иммуноферментный метод на полуавтоматическом анализаторе Personal Lab (Adaltis) и реагенты Affymetrix eBioscience Human VEGF-A platinum ELISA.

Результаты. Медиана концентрации VEGFA в сыворотке крови оказалась статистически значимо ниже у пациентов с острым лейкозом по сравнению с таковой у доноров – 149,78 и 432,19 пг/мл соответственно (p <0,0001). Дефицит фактора был статистически значимо более выражен при наличии бластемии (p <0,015). На фоне противоопухолевой терапии отмечена тенденция к увеличению количества VEGFA в сыворотке крови. выявлено снижение концентрации VEGFR2 у пациентов по сравнению с донорами (6949,9 и 8795,9 пг/мл соответственно; p = 0,0026), для VEGFR1 такой тенденции не обнаружено. концентрация VEGFR1 и VEGFR2 в сыворотке крови была выше, чем в спинномозговой жидкости (p <0,0001), при этом для VEGFR1 выявлялась положительная корреляция концентраций в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. Концентрация VEGFR1 в спинномозговой жидкости была статистически значимо ниже у пациентов с В-лимфобластным лейкозом/лимфомой по сравнению с другими вариантами лейкемии.

Заключение. Концентрация VEGFA в сыворотке крови у пациентов с бластемией снижается. Это может свидетельствовать об отсутствии секреции и избыточном потреблении фактора бластными клетками на фоне снижения доли лейкоцитов, в норме секретирующих фактор. В спинномозговой жидкости концентрация молекул VEGFR1 и VEGFR2 ниже, чем в сыворотке крови, при этом наиболее низкие значения выявлены у пациентов с В-лимфобластным лейкозом/лимфомой, но связи с нейролейкемией не обнаружено.

1. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9(6):669–76. DOI: 10.1038/nm0603-669

2. Gerber H.P., Ferrara N. The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis. J Mol Med 2003;81(1):20–31. DOI: 10.1007/s00109-002-0397-4

3. Kusumanto Y.H., Dam W.A., Hospers G.A.P. et al. Platelets and granulocytes, in particular the neutrophils, form important compartments for circulating vascular endothelial growth factor. Angiogenesis 2003;6(4):283–7. DOI: 10.1023/B:AGEN.0000029415.62384.ba

4. Dias S., Hattori K. Zhu Z. et al. Autocrine stimulation of VEGFR-­2 activates human leukemic cell growth and migration. J Clin Invest 2000;106(4):511–21. DOI: 10.1172/JCI8978

5. Huang Y., Edwards G., Tsai A. et al. Distinct roles of VEGFR­-1 and VEGFR­-2 in the aberrant hematopoiesis associated with elevated levels of VEGF. Blood 2007;110(2):624–31. DOI: 10.1182/blood-2007-01-065714

6. Holmes K., Roberts O.L., Thomas A.M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor­2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal 2007;19(10):2003–12. DOI: 10.1016/j.cellsig.2007.05.013

7. Кузнецова О.М., Березов Т.Т., Чернов Н.Н. и др. Анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных остеосаркомой. Вестник РУДН, серия Медицина 2005;№1(29).

8. Попков В.М., Понукалин А.Н., Захарова Н.Б. Фактор роста эндотелия сосудов в даигностике метастазов мышечно­-инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2016;12(2):53–7. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-2-53-57

9. Шевченко А.Н., Бреус А.А., Нескубина И.В. и др. Оценка прогностической значимости некоторых биологических факторов при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки. Южно­Российский онкологический журнал 2020;1(1): 6–22. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-1-1

10. Folkman J. Tumor angougenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182–6.

11. Вартанян А.А. Основные закономерности ангиогенеза при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология 2013;6(4):343–53.

12. Letilovic T., Vrhovac R., Verstovsek S. et al. Role of angiogenesis in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2006;107(5):925–34. DOI: 10.1002/cncr.22086

13. Богомолова И.А., Долгова Д.Р., Антонеева И.И. и др. Экспрессия васкулоэндотелиального и тромбоцитарного фактора роста в первичной опухоли колоректального рака как фактор прогноза раннего рецидива. Ульяновский медико-­биологический журнал 2020(4):74–86. DOI: 10.34014/2227-1848-2020-4-74-86

14. Rabitsch W., Sperrb W.R., Lechner K. et al. Bone marrow microvessel density and it’s prognostic significance in AML. Leuk Lymphoma 2004;45(7):1369–73. DOI: 10.1080/10428190410001663707

15. Pulè M.A., Gullmann C., Dennis D. et al. Increased angiogenesis in bone marrow of children with acute lymphoblastic leukaemia has no prognostic significance. Br J Haematol 2002;118(4):991–8. DOI: 10.1046/j.1365­2141.2002.03761.x

16. Bellamy W.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma and other hematopoietic malignancies. Semin Oncol 2001;28(6):551–9. DOI: 10.1016/S0093-7754(01)90023-5

17. Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М. и др. POEMS-­синдром (описание наблюдения и обзор литературы). Клиническая онкогематология 2008;1(2):145–55.

18. Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c­myc to immortalize pre­B cells. Nature 1988;335(6189):440–2. DOI: 10.1038/335440a0

19. Larsson A., Sköldenberg E., Ericson H. Serum and plasma levels of FGF-­2 and VEGF in healthy blood donors. Angiogenesis 2002;5(1–2):107–10. DOI: 10.1023/A:1021588227705

20. Zhou Z., Ju H., Sun M., Chen H. Serum vascular endothelial growth factor levels correlate with severity of retinopathy in diabetic patients: A systematic review and meta­analysis. Dis Markers 2019;2019:9401628. DOI: 10.1155/2019/9401628

21. Podar K., Anderson K.C. Emerging therapies targeting tumor vasculature in multiple myeloma and other hematologic and solid malignancies. Curr Cancer Drug Targets 2011;11(9):1005–24. DOI: 10.2174/156800911798073113

22. Rabitsch W., Sperr W., Lechner K. et al. Elevated vascular endothelial growth factor (VEGF) serum levels in idiopathic myelofibrosis. Leukemia 2001;15:976–80. DOI: 10.1038/sj.leu.2402124

23. Калитин Н.Н., Дудина Г.А., Семочкин С.В., Карамышева А.Ф. Анализ экспрессии генов VEGF-A/VEGFR-1/VEGFR-2 у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Терапевтический архив 2017;89(7):39–44. DOI: 10.17116/terarkh-201789739­-44

24. Dincaslan H.U., Yavuz G., Unal E. et al. Does serum soluble vascular endothelial growth factor levels have different importance in pediatric acute leukemia and malignant lymphoma patients? Pediatr Hematol Oncol 2010;27(7):503–16. DOI: 10.3109/08880018.2010.493574

25. Leblebisatan G., Antmen B.L., Sasmaz I. et al. Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia. Indian J Hematol Blood Transfus 2012;28(1):24–8. DOI: 10.1007/s12288-011-0102-2

26. Tang Y.T., Jiang F., Guo L. et al. The soluble VEGF receptor 1 and 2 expression in cerebral spinal fluid as an indicator for leukemia central nervous system metastasis. J Neurooncol 2013;112(3): 329–38. DOI: 10.1007/s11060-013-1066-x

27. Hiramatsu A., Miwaa H., Shikamia M. et al. Disease­specific expression of VEGF and its receptors in AML cells: possible autocrine pathway of VEGF/type1 receptor of VEGF in t(15;17) AML and VEGF/type2 receptor of VEGF in t(8;21) AML. Leuk Lymphoma 2006;47(1):89–95. DOI: 10.1080/10428190500270386

28. Kim D.H., Lee N.Y., Lee M.H. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene (VEGFA) polymorphism can predict the prognosis in acute myeloid leukaemia patients. Br J Haematol 2008;140(1):71–9. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06887.x

29. Santos S.C.R., Dias S. Internal and external autocrine VEGF/KDR loops regulate survival of subsets of acute leukemia through distinct signaling pathways. Blood 2004;103(10):3883–9. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1634

30. Gerber H.P., Malik A.K., Solar G.P. et al. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism. Nature 2002;417(6892):954–8. DOI: 10.1038/nature00821

31. Padró T., Bieker R., Ruiz S. et al. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its cellular receptor KDR (VEGFR-­2) in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2002;16(7):1302–10. DOI: 10.1038/sj.leu.2402534

32. Song M., Wang H., Ye Q. Increased circulating vascular endothelial growth factor in acute myeloid leukemia patients: a systematic review and meta­analysis. Syst Rev 2020;9(1):103. DOI: 10.1186/s13643-020-01368-9

33. Jeha S., Smithb F.O., Estey E. et al. Comparison between pediatric acute myeloid leukemia (AML) and adult AML in VEGF and KDR (VEGF­R-2) protein levels. Leuk Res 2002;26(4):399–402. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00149­7

34. Münch V., Trentin L., Herzig J. et al. Central nervous system involvement in acute lymphoblastic leukemia is mediated by vascular endothelial growth factor. Blood 2017;130(5):643–54. DOI: 10.1182/blood-2017-03-769315

35. Izraeli S., Eckert C. Targeted therapy of CNS leukemia? Blood 2017;130(5):562–3. DOI: 10.1182/blood-2017-06-788430

36. Kato I., Nishinaka Y., Nakamura M. et al. Hypoxic adaptation of leukemic cells infiltrating the CNS affords a therapeutic strategy targeting VEGFA. Blood 2017;129(23):3126–9. DOI: 10.1182/blood-2016-06-721712

37. Tang Y.T., Jiang F., Guo L. et al. Expression and significance of vascular endothelial growth factor A and C in leukemia central nervous system metastasis. Leuk Res 2013;37(4):359–66. DOI: 10.1016/j.leukres.2012.10.008