Чувствительность in vitro цефепима / сульбактама и биапенема в отношении Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa, выделенных из гемокультуры от пациентов с гематологическими заболеваниями: результаты многоцентрового исследования

Введение. Требование, предъявляемое к назначению антибиотиков в 1‑й линии у пациентов с фебрильной нейтропенией, – наличие у них активности против грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку.

Цель исследования – изучить активность in vitro цефепима / сульбактама и биапенема в отношении штаммов Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa, выделенных от больных с инфекцией кровотока и гематологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Изучение чувствительности к цефепиму / сульбактаму и биапенему в сравнении с антибиотиками, используемыми при фебрильной нейтропении, было проведено среди Escherichia coli (n = 100), Klebsiella pneumoniae (n = 100), Enterobacter cloacae complex (n = 30) и P. aeruginosa (n = 70), выделенных из гемокультуры (2017–2021 гг.) от пациентов с гематологическими заболеваниями и симптомами инфекции в 4 лечебных учреждениях России. Чувствительность определяли методом серийных микроразведений в бульоне, результаты интерпретировали по критериям CLS I (Институт клинических и лабораторных стандартов США, Clinical and Laboratory Standards Institute) 2022 г. и EU CAST (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 2022 г., для цефепима / сульбактама использовали критерии цефепима. Изучены значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), способной подавить видимый рост микроорганизмов in vitro, МПК₅₀ (МПК антибиотика для 50 % штаммов) и МПК₉₀ (МПК антибиотика для 90 % штаммов).

Результаты. Значения МПК₉₀ цефепима / сульбактама в сравнении с пиперациллином / тазобактамом были ниже для E. coli без продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС ) (0,125 мкг / мл против 1 мкг / мл), для K. Pneumoniae без продукции БЛРС (0,125 мкг / мл против 2 мкг / мл), для K. pneumoniae с продукцией БЛРС (32 мкг / мл против 128 мкг / мл) при сопоставимой частоте устойчивых штаммов. Для P. aeruginosa выявлены преимущества цефепима / сульбактама над пиперациллином / тазобактамом как по более низким значениям МПК₉₀ (8 мкг / мл против 32 мкг / мл), так и по меньшей частоте резистентных штаммов по критериям EUCAST (4,3 % против 25,7 %). Значения МПК₉₀ цефепима / сульбактама в сравнении с цефепимом и цефтазидимом были ниже в 4 раза для K. Pneumoniae с продукцией БЛРС и для Enterobacter cloacae complex, в 2–4 раза для P. aeruginosa, в 64 раза для E. coli с продукцией БЛРС.

Значения МПК₉₀ биапенема для E. coli без продукции БЛРС и с продукцией (0,032 мкг / мл) занимали промежуточную позицию между меропенемом и имипенемом; для K. pneumoniae без продукции БЛРС они были идентичны имипенему (0,064 мкг / мл), для K. pneumoniae с продукцией БЛРС – минимальными (0,064 мкг / мл) по сравнению c имипенемом и меропенемом; для E. cloacae – сопоставимы с меропенемом (0,032 мкг / мл). Для P. aeruginosa без продукции карбапенемаз значения МПК₅₀ / МПК₉₀ биапенема (0,125 / 16 мкг / мл) были минимальными в сравнении с меропенемом (0,25 / 64 мкг / мл) и имипенемом (0,5 / 64 мкг / мл).

Заключение. Продемонстрированные благоприятные результаты чувствительности цефепима / сульбактама и биапенема полностью соответствуют требованиям, предъявляемым к антибиотикам при фебрильной нейтропении, и по ряду показателей превосходят стандартно используемые препараты.

1. Паровичникова Е.Н., Гармаева Т.Ц., Лазарева О.В. и др. Обоснование нового оперативного интегрального показателя для оценки качества и эффективности работы гематологической службы в субъектах Российской Федерации. Клиническая онкогематология 2022;15(1):1–15. DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-1-15

2. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI: 10.18821/0234-5730/2017-62-1-9-15

3. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекционные осложнения у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами на разных этапах химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009. Онкогематология 2017;12(3):31–40. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-31-40

4. Ахмедов М.И., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекции кровотока в разные фазы реконституции у больных после первой трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2022;17(1):121–34. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-1-121-134

5. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология 2007;52(1):11–8.

6. Рогачева Ю.А., Попова М.О., Синяев А.А. и др. Колонизация нестерильных сайтов грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью и ее роль в развитии инфекций кровотока у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2022;24(4):375–82. DOI: 10.36488/cmac.2022.4.375-382

7. Puerta-Alcalde P., Cardozo C., Marco F. et al. Changing epidemiology of bloodstream infection in a 25-years hematopoietic stem cell transplant program: current challenges and pitfalls on empiric antibiotic treatment impacting outcomes. Bone Marrow Transplant 2020;55(3):603–12. DOI: 10.1038/s41409-019-0701-3

8. Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Antimicrobial resistance in gram-negative rods causing bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients: Intercontinental prospective study of the Infectious Diseases Working Party of the European Bone Marrow Transplantation Group. Clin Infect Dis 2017;65(11): 1819–28. DOI: 10.1093/cid/cix646

9. Алгоритмы диагностики и программная терапия заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018.

10. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 32nd edn. CLSI supplement M100. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2022.

11. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0, 2022. Pp. 1–108. Available at: www.eucast.org.

12. Woodford N., Fagan E.J., Ellington M.J. Multiplex PCR for rapid detection of genes encoding CTX-M extended-spectrum (beta)-lactamases. J Antimicrob Chemother 2006;57(1):154–5. DOI: 10.1093/jac/dki412

13. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826–35. DOI: 10.3324/haematol.2013.091025

14. Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. Цефепим/сульбактам – новый инновационный отечественный антибиотик для лечения тяжелых инфекций в стационаре и реализации карбапенем-замещающей стратегии сдерживания антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия 2021; 66(3–4):82–98. DOI: 10.24411/0235-2990-2021-66-3-4-82-98

15. Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. и др. Открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование применения антибиотика цефепим/сульбактам (Максиктам®-АФ) у пациентов с абдоминальной инфекцией или нозокомиальной пневмонией или пневмонией, ассоциированной с ИВЛ (исследование МАКСИ-2019). Антибиотики и химиотерапия 2020;65(11–12):49–58. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-49-58

16. Суворова М.П., Быков А.О., Яковлев С.В. и др. Эффективность, безопасность и риск селекции резистентной микрофлоры при лечении тяжелых инфекций в стационаре препаратом с действующими веществами цефепим+[сульбактам] по сравнению с препаратами карбапенемов. Анестезиология и реаниматология 2020;(3):59–69. DOI: 10.17116/anaesthesiology202003159

17. Barradell L.B., Bryson H.M. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994;47(3):471–505. DOI: 10.2165/00003495-199447030-00007

18. Biron P., Fuhrmann C., Cure H. et al. Cefepime versus imipenemcilastatin as empirical monotherapy in 400 febrile patients with short duration neutropenia. CEMIC (Study Group of Infectious Diseases in Cancer). J Antimicrob Chemother 1998;42(4):511–8. DOI: 10.1093/jac/42.4.511

19. Hikida M., Kawashima K., Yoshida M., Mitsuhashi S. Inactivation of new carbapenem antibiotics by dehydropeptidase-I from porcine and human renal cortex. J Antimicrob Chemother 1992;30(2):129–34. DOI: 10.1093/jac/30.2.129

20. Li W., Jiao Z., Liu Y. et al. Role of organic anion transporter 3 in the renal excretion of biapenem and potential drug-drug interactions. Eur J Pharm Sci 2021;162:105814. DOI: 10.1016/ j.ejps.2021.105814

21. Day I.P., Goudie J., Nishiki K., Williams P.D. Correlation between in vitro and in vivo models of proconvulsive activity with the carbapenem antibiotics, biapenem, imipenem/cilastatin and meropenem. Toxicol Lett 1995; 76(3):239–43. DOI: 10.1016/0378-4274 (95)80008-2

22. Hikida M., Masukawa Y., Nishiki K., Inomata N. Low neurotoxicity of LJC 10,627, a novel 1 beta-methyl carbapenem antibiotic: inhibition of gamma-aminobutyric acidA, benzodiazepine, and glycine receptor binding in relation to lack of central nervous system toxicity in rats. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(2):199–202. DOI: 10.1128/AAC.37.2.199

23. Matsumoto F., Inoue M., Sakurai I. et al. A comparative study of biapenemand imipenem/cilastatin in lower respiratory infections. Jpn J Chemother 2000;48:45–67.

24. Tarao F., Miura T., Saito A. et al. Pharmacokinetic study of biapenem. Jpn J Chemother 1996;44(10):769–75.

25. Яковлев С.В., Суворова М.П. Биапенем: клинико-микробиологическая характеристика и обсуждение места нового карбапенема в лечении тяжелых инфекций в стационаре. Точка зрения клинических фармакологов. Антибиотики и химиотерапия 2022;67(5–6):81–91. DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-81-91

26. Агеевец В.А., Сулян О.С., Авдеева А.А. и др. Сравнительная активность карбапенемовых антибиотиков в отношении грамотрицательных продуцентов карбапенемаз различных групп. Антибиотики и химиотерапия 2022;67(1–2):9–15. DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-1-2-9-15

27. Jia B., Lu P., Huang W. et al. A multicenter, randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections. Chemotherapy 2010;56(4):285–90. DOI: 10.1159/000319952

28. Wang X., Zhang X., Zong Z. et al. Biapenem Study Collaborative Group. Biapenem versus meropenem in the treatment of bacterial infections: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. Indian J Med Res 2013;138(6):995–1002.

29. Yang F., Zhao X., Wu J.F. et al. A multicenter, open-label, randomized controlled clinical trial to compare biapenem with meropenem in the treatment of bacterial pneumonia and urinary tract infections. Chin J Infect Chemother 2007;7(2):73–8.