Время достижения молекулярной ремиссии как фактор прогноза у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом

   Ответ на терапию является одним из важнейших прогностических факторов, влияющих на исход острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

   Цель данной работы — оценка времени достижения молекулярной ремиссии у детей первого года жизни с ОЛЛ и перестройками гена MLL, получавших терапию по протоколу MLL-Baby.

   Под молекулярной ремиссией понимали отсутствие химерного транскрипта в ходе гнездной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с чувствительностью не менее 1 × 10^–4, подтвержденное негативным результатом в следующей точке наблюдения (ТН). Определение химерного транскрипта проводилось на 15, 36, 43-й дни терапии (ТН1—ТН3), а также во время консолидации / интенсификации (ТН4—ТН9). Ретроспективно все пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу — с быстрым достижением молекулярной ремиссии — вошло 14 пациентов, которые достигли молекулярной ремиссии к ТН4. В данной группе произошло 2 рецидива. Во 2-ю группу отнесены 4 пациента, не достигшие молекулярной ремиссии к ТН4. Среди пациентов 2-й группы было зафиксировано 3 рецидива, что достоверно выше, чем в 1-й (отношение шансов 18,0; 95 % ДИ: 1,19—271,47; p = 0,044). Шестилетняя бессобытийная выживаемость в 1-й группе достигла 0,84 ± 0,10, во 2-й — 0,25 ± 0,21 (p = 0,023). Кумулятивная вероятность развития рецидива составила в 1-й группе 0,15 ± 0,01, во 2-й — 0,75 ± 0,08 (p = 0,022). Время достижения молекулярной ремиссии не было связано с инициальными факторами риска, а также ответом на терапию на 8, 15, 36-й дни. Показано, что отсутствие быстрого достижения молекулярной ремиссии, т. е. обнаружение химерного транскрипта в ТН4, связано с высокой вероятностью развития рецидива.

1. Moericke A., Reiter A., Zimmermann M. et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: Treatment results of 2,169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008; 111 (9): 4477–89.

2. Moghrabi A., Levy D. E., Asselin B. et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 109 (3): 896–904.

3. Pui C. H., Campana D., Pei D. et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 2009; 360 (26): 2730–41.

4. Silverman L., McLean T., Gelber R. et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997; 80: 2285–95.

5. Pieters R., Schrappe M., De Lorenzo P. et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 370 (9583): 240–50.

6. Фечина Л. Г. Новые подходы в лечении острых лейкемий у детей раннего возраста как альтернативы интенсивной программной химиотерапии в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток / Л. Г. Фечина // Вестн. Уральск. мед. науки. – 2006. – (2): 38–42.

7. Fechina L., Shorikov E., Tsaur G. et al. Contribution of all-trans retinoic acid to improved early relapse-free outcome in infant acute lymphoblastic leukemia comparing to the chemotherapy alone. Blood 2008; 110 (11): 832А, Abstr 2828.

8. ISCN. Guidelines for cancer cytogenetics. In: Mitelman F., eds. Supplement to an International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel, 1991; p. 1–53.

9. Borkhardt A., Repp R., Haupt E. et al. Molecular analysis of MLL/AF4 recombination in infant acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1994; 8 (4): 549–53.

10. Pallisgaard N., Hokland P., Riishoj D. et al. Multiplex Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction for Simultaneous Screening of 29 Translocations and Chromosomal Aberrations in Acute Leukemia. Blood 1998; 92 (2): 574–88.

11. Dongen van J., Macintyre E., Gabert J. et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Leukemia 1999; 13 (12): 1901–18.

12. Gabert J., Beillard E., Velden van der V. et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia – A Europe Against Cancer Program. Leukemia 2003; 17 (12): 2318–57.

13. Beillard E., Pallisgaard N., Velden van der V. et al. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using ‘real-time’ quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) – А Europe Against Cancer Program. Leukemia 2003; 17 (1): 1–13.

14. Jurcic J., Nimer S., Scheinberg D. et al. Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RAR-a isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. Blood 2001; 98 (9): 2651–56.

15. Kaplan E. L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Statistic Assoc 1958; 53: 457–481.

16. Riehm H., Reiter A., Schrappe M. et al. Corticosteroid-dependent reduction of leukocyte count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM 83). Klin Padiatr 1987; 199 (3): 151–60.

17. Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G. et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008; 22 (4): 771–82.

18. Basso G., Veltroni M., Valsecchi M. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009; 27 (31): 5168–74.

19. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100 (1): 52–8.

20. Borowitz M., Devidas M., Hunger S. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood 2008; 111 (12): 5477–85.

21. Dworzak M., Froeschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99 (6): 1952–58.

22. Dongen van J., Seriu T., Panzer-Gruemayer R. et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998; 352: 1731–8.

23. Velden van der V., Hochhaus A., Cazzaniga G. et al. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: principles, approaches, and laboratory aspects. Leukemia 2003; 17 (6): 1013–34.

24. Szczepanski T. Why and how to quantify minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia? Leukemia 2003; 21 (4): 622–6.

25. Pane F., Cimino G., Izzo D. et al. Significant reduction of the hybrid BCR/ABL transcripts after induction and consolidation therapy is a powerful predictor of treatment response in adult Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2005; 19 (4): 628–35.

26. Popov A., Tsaur G., Ivanova A. et al. Qualitative and quantitative concordance in MRD data, assessed by flow cytometry and RT-PCR of fusion gene transcripts in infants with MLL-rearranged ALL. Hematologica 2009; 93 (Suppl. 2): 31–2.