Первый опыт применения тотального облучения тела в режимах кондиционирования при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом в Санкт-Петербурге

Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом терапии рефрактерных и рецидивирующих форм острых лейкозов у детей. Дискутабельным остается вопрос выбора режима кондиционирования в целях достижения наилучших результатов лечения. Кондиционирование на основе тотального облучения тела (ТОТ) в ряде исследований показало большую эффективность, однако остаются вопросы преодоления ранней и отдаленной токсичности, а также трудности планирования и маршрутизации пациентов.
Цель исследования – анализ опыта междисциплинарного ведения пациентов в периоде кондиционирования с включением ТОТ в г. Санкт-Петербурге, оценка выполнимости, токсичности и эффективности метода.
Материалы и методы. В анализ были включены 22 пациента с острым лимфобластным лейкозом группы высокого риска, получивших алло-ТГСК с включением ТОТ (n = 12) или только высокодозной химиотерапии (n = 10) в режимы миелоаблативного кондиционирования. Ретроспективно проанализированы истории болезни с оценкой токсичности, ассоциированной с алло-ТГСК, частоты и тяжести инфекционных осложнений, реакции «трансплантат против хозяина», а также показателей общей и бессобытийной выживаемости. проведена оценка планов лучевой терапии в целях определения соответствия лучевой нагрузки допустимым значениям на критические органы.
Результаты. Все пациенты с острым лимфобластным лейкозом в обеих группах получили кондиционирование в должном объеме. Несмотря на отсутствие достоверности, получены различия в показателях летальности, ассоциированной с алло-ТГСК, до 100-го дня (8,3 и 30 %; p = 0,151), 2-летней общей и бессобытийной выживаемости (66 ± 13,6 и 36 ± 16,1 %; p = 0,122) в группах ТОТ и высокодозной химиотерапии. Следует отметить тенденцию к снижению частоты токсических реакций при использовании ТОТ-содержащих режимов кондиционирования, однако значимых различий по количеству инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде не выявлено. Медиана наблюдения в посттрансплантационном периоде составила 24,2 мес. проявлений отсроченной токсичности за этот период не зафиксировано.
Заключение. Режимы кондиционирования с включением ТОТ у пациентов с острым лимфобластным лейкозом группы высокого риска демонстрируют удовлетворительную переносимость, низкую частоту ранней и отсроченной токсичности, лучшие показатели общей и бессобытийной выживаемости. Выполнимость метода в условиях клиник Санкт-Петербурга позволяет рекомендовать его в качестве рутинной практики с учетом клинических показаний.

1. Pui C.H., Yang J.J., Hunger S.P. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia: progress through collaboration. J Clin Oncol 2015;33(27):2938–48. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.1636

2. Pulsioher M.A., Peters C., Pui C.H. High risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to trasplant or not to transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(1):S137–48. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.10

3. Schrauder A., Reiter A., Gadner H. et al. Superiority of allogeneic hematopoietic stem­cell transplantation compared with chemotherapy alone in high­risk childhood T­cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL­BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006;24(36):5742–9. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.2679

4. Balduzzi A., Valsecchi M.G., Uderzo C. et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very­high­risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 2005;366(9486):635–42. DOI: 10.1016/S0140­6736(05)66998­X

5. Chinnabhandear V., Tran S., Sutton R. et al. Addition of thiotepa to total body irradiation and cyclophospamide conditioning for allogenic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2020:26(11):2068–74. DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.07.028

6. Cornelia E., Günter H., Karlheinz S. et al. Use of allogeneic hematopoietic stem­cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate­risk group. J Clion Oncol 2013;31(21):2736–42. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5680

7. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Trasplantation and Cellular Therapies. 7th edn. Eds.: E. Carreras, C. Dufour, M. Mohty et al. Cham (CH): Springer, 2019.

8. Boztug H., Zecca M., Sykora K.W. et al. Treosulfan­based conditioning regimens for allogeneic HSCT in children with acute lymphoblastic leukaemia. Ann Hematol 2015;94(2):297–306. DOI: 10.1007/s00277­0142196­8

9. Styczynski J., Debski R., Czyzewski K. et al. Acute lymphoblastic leukemia in children: better transplant outcomes after total body irradiation­based conditioning. In vivo 2021:35(6):3315–20. DOI: 10.21873/invivo.12627

10. Peters C., Dalle J.H., Locatetelli F. et al. Total body irradiation or chemotherapy conditioning in childhood ALL: a multinational, randomized, noninferiority phase III study. J Clin Oncol 2020;39(4):295–308. DOI: 10.1200/JCO.20.02529

11. Hoeben B.A., Wong J., Fog L.S. et al. Total body irradiation in haematopoietic stem cell transplantation for paediatric acute lymphoblastic leukaemia: review of the literature and future directions. Front Pediatr 2021;9:774348. DOI: 10.3389/fped.2021.774348

12. Yalcin K., Pehlivan B., Celen S. et al. Comparison of total body irradiation­based versus chemotherapy­based conditionings for early complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with ALL. J Pediatr Hematol Oncol 2021;43(7):266–70. DOI: 10.1097/MPH.0000000000002055

13. Gupta T., Kannan S., Dantkale V., Laskar S. Cyclophosphamide plus total body irradiation compared with busulfan plus cyclophosphamide as a conditioning regimen prior to hematopoietic stem cell transplantation in patients with leukemia: a systematic review and meta­analysis. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2011;4(1):17–29. DOI: 10.5144/1658­3876.2011.17

14. Friend B.D., Bailey­Olson M., Melton A. et al. The impact of total body irradiation­based regimens on outcomes in children and young adults with acute lymphoblastic leukemia undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2020;67(2):e28079. DOI: 10.1002/pbc.28079

15. Balduzzi A., Buechner J., Ifversen M. et al. Acute lymphoblastic leukaemia in the youngest: haematopoietic stem cell transplantation and beyond. Front Pediatr 2022:10;807992. DOI: 10.3389/ fped.2022.807992

16. Логинова А.А., Кобызева Д.А., Товмасян Д.А. и др. Сравнение методов тотального облучения тела с использованием TomoTherapy и ротационной лучевой терапии, модулированной по объему на ускорителе Elekta: опыт одного Центра. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019;18(4):49–57. DOI: 10.24287/1726­1708­2019­18­4­49­57

17. Willasch A.M., Peters C., Sedlacek P. et al. Myeloablative conditioning for allo­HSCT in pediatric ALL: FTBI or chemotherapy? – a multicenter EBMT­PDWP study. Bone Marrow Transplant 2020;55(8):1540–51. DOI: 10.1038/s41409­020­0854­0

18. McNeer J.L., Devidas M., Dai Y. et al. Hematopoietic stem­cell transplantation does not improve the poor outcome of children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia: a report from Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2019;37(10):780–9. DOI: 10.1200/ JCO.18.00884

19. Bader P., Salzmann­Manrique E., Balduzzi A. et al. More precisely defining risk peri­HCT in pediatric ALL: prevs post­MRD measures, serial positivity, and risk modeling. Blood Adv 2019;3(21):3393–405. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000449

20. Eckert C., Henze G., Seeger K. et al. Use of allogeneic hematopoietic stem­cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate­risk group. J Clin Oncol 2013;31(21):2736–42. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5680

21. Pulsipher M.A., Langholz B., Wall D.A. et al. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children’s Oncology Group/ Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 2014;123(13):2017–25. DOI: 10.1182/blood­2013­10­534297

22. Travis E.L. The sequence of histological changes in mouse lungs after single doses of x­rays. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6(3):345–7. DOI: 10.1016/0360­3016(80)90145­5

23. Vegesna V., Withers H.R., Thames H.D.Jr, Mason K. Multifraction radiation response of mouse lung. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1985;47(4):413–22.

24. Thomas E.D. Total body irradiation regimens for marrow grafting. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1285–8. DOI: 10.1016/0360­3016(90)90245­f

25. Sanchez­Doblado F., Quast U., Arrans R. et al. Total body irradiation prior to bone marrow transplantation. Report of European Group for Blood and Marrow Transplantation. Sevilla, 1995.

26. Bölling T., Kreuziger D.C., Ernst I. et al. Retrospective, monocentric analysis of late effects after Total Body Irradiation (TBI) in adults. Strahlenther Onkol 2011;187(5):311–5. DOI: 10.1007/s00066­011­2190­1

27. Ricardi U., Filippi A.R., Biasin E. et al. Late toxicity in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation with TBI­containing conditioning regimens for hematological malignancies. Strahlenther Onkol 2009;185(Suppl 2):17–20. DOI: 10.1007/s00066­009­1008­x

28. Tas B., Durmus I.F., Okumus A., Uzel O.E. Dosimetric evaluation of total body irradiation (TBI) treatment by volumetric modulated arc therapy (VMAT) on the couch. Biophys Biochem 2017;1(1):103. DOI: 10.15744/2576­7623.1.103

29. Kron T., Yartsev S., Mackie T. Verification dosimetry during treatment for helical tomotherapy using radiographic film. Australas Phys Eng Sci Med 2005;28(4):232–7. DOI: 10.1007/BF03178723

30. Molloy J.A. Statistical analysis of dose heterogeneity in circulating blood: Implications for sequential methods of total body irradiation. Med Phys 2010;37(11):5568–78. DOI: 10.1118/1.3495816

31. Tas B., Durmus I.F., Okumus A. et al. Total­body irradiation using linac­based volumetric modulated arc therapy: Its clinical accuracy, feasibility and reliability. Radiother Oncol 2018;129(3):527–33. DOI: 10.1016/j.radonc.2018.08.005