Возможности таргетной терапии миелофиброза: опыт применения в Москве

Введение. На протяжении многих лет основными целями лечения ph-негативных миелопролиферативных новообразований являлись сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. Как правило, это не приводило к существенному увеличению продолжительности жизни при первичном миелофиброзе и снижению риска развития фиброза у пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. К настоящему времени создан новый класс таргетных препаратов – ингибиторы JAK2, обладающие патогенетическим действием. Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность первого зарегистрированного препарата данного класса руксолитиниба: быстрое снижение симптомов опухолевой интоксикации, симптомов, связанных с развитием спленомегалии, увеличение показателей общей выживаемости. Известно, что данные, полученные в ходе клинических исследований лекарственных средств, могут отличаться от результатов в рамках обычной клинической практики. В реальной практике препараты используются у значительно более широкой разнородной популяции больных, менее ограниченной, прежде всего, по возрастным и коморбидным характеристикам, возможен анализ когорт с включением большого числа клинических случаев при длительном периоде наблюдения. В связи с этим большой интерес представляет реальный клинический опыт длительного применения руксолитиниба у пациентов, набор которых сужен лишь клиническими противопоказаниями к назначению препарата.
Цель исследования – представить собственный опыт таргетной терапии миелофиброза и сопоставить полученные результаты с данными клинических исследований.
Материалы и методы. В рамках исследования проанализированы данные 141 пациента (67 (47,5 %) мужчин и 74 (52,5 %) женщин) с миелофиброзом в хронической фазе, получавших руксолитиниб. Из них у 109 (69 %) пациентов диагностирован первичный миелофиброз, у 26 (16 %) – постполицитемический, у 6 (4 %) – посттромбоцитемический. Медиана возраста к моменту начала терапии – 62 (18–84) года. Медиана продолжительности заболевания до назначения руксолитиниба – 79 (1–401) мес. В соответствии с критериями Динамической международной шкалы оценки прогноза (dynamic International prognostic Scoring System, dIpSS) 13 % пациентов отнесены к группе низкого риска, 38 % – промежуточного-1, 36 % – промежуточного-2, 13 % – высокого риска. У большинства пациентов (52 %) имел место фиброз костного мозга III степени.
Результаты. Медиана продолжительности терапии руксолитинибом составила 18 (1–115) мес. Купирование симптомов интоксикации наблюдали у 74 (81 %) из 91 больного, уменьшение размера селезенки – у 81 % (у 25 % пациентов размер селезенки нормализовался). прирост медианы уровня гемоглобина составил 15 %. Доля гемотрансфузионных больных сократилась в 4 раза (с 39 до 9 %). У большинства пациентов с исходными высоким и низким уровнями тромбоцитов их средний уровень нормализовался. полный клинико-гематологический ответ был достигнут в 16 % (n = 23) случаев, частичный ответ – в 26 % (n = 37), клиническое улучшение – в 21 % (n = 30), стабилизация заболевания – в 33 % (n = 46). Не был получен ответ у 1 (1 %) больного, в 3 (3 %) случаях отмечено прогрессирование заболевания. На момент проведения анализа 81 (57 %) из 141 пациента продолжал лечение руксолитинибом. У 33 (22 %) пациентов летальный исход связан с сопутствующими заболеваниями, из них 20 (14 %) больных погибли от доказанной инфекции COvId-19. Общая выживаемость составила: 1-летняя – 81 %, 2-летняя – 73 %, 5-летняя – 50 %. Общая выживаемость без учета смертей из-за COvId-19: 1-летняя – 92 %, 2-летняя – 85 %, 5-летняя – 70 %. Неблагоприятными предикторами плохого прогноза общей выживаемости явились массивная спленомегалия и высокая степень фиброза.
Заключение. В рутинной гематологической практике таргетная терапия ингибитором янус-киназ руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом показала высокую эффективность. Самым быстрым эффектом руксолитиниба можно признать значительное уменьшение выраженности общих симптомов и степени спленомегалии. прием препарата переносится в целом удовлетворительно. показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при лечении миелофиброза руксолитинибом в рутинной клинической практике соответствуют результатам международных многоцентровых исследований.

1. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib I. et al. A Double­blind, placebo­controlled trial of ruxolitinib for myelofi brosis. N Engl J Med 2012;366(9):799–807. DOI: 10.1056/NEJMoa1110557

2. Vannucchi A.M., Kantarjian H.M., Kiladjian J.J. et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT­I and COMFORT­II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofi brosis. Haematologica 2015;100(9):1139–45. DOI: 10.3324/haematol.2014.119545

3. Sherman R.E., Anderson S.A., Dal Panet G.J. et al. Real­world evidence – What is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016;375(23):2293–7. DOI: 10.1056/NEJMsb1609216

4. Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология 2017;10(4):471–8. DOI: 10.21320/2500­2139­2017­10­4­471­478

5. Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология 2020;13(3):335–45. DOI: 10.21320/2500­2139­2020­13­3­335­345

6. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classifi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood­2016­03­643544

7. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110(4):1092–7. DOI: 10.1182/ blood­2007­04­083501

8. Varricchio L., Mancini A., Migliaccio A.R. Pathological interactions between hematopoietic stem cells an d their niche revealed by mouse models of primary myelofi brosis. Expert Rev Hematol 2009;2(3):315–34. DOI: 10.1586/ehm.09.17

9. Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000;342(17):1255–65. DOI: 10.1056/NEJM200004273421706

10. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL­negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008;22(5):905–14. DOI: 10.1038/leu.2008.72

11. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии 2013;9(3):44–78.

12. Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Diagnostic criteria and current treatment methods of primary myelofibrosis. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2013;9(3):44–78. (In Russ.).

13. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph­негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98. DOI: 10.21320/2500­2139­2021­14­2­262­298

14. Melikyan A.L., Kovrigina A.M., Subortseva I.N. et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph­negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (edition 2020). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2021;14(2):262–98. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500­2139­2021­14­2­262­298

15. Gupta V., Hari P., Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofi brosis in the era of JAK inhibitors. Blood 2012;120(7):1367–79. DOI: 10.1182/ blood­2012­05­399048

16. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J. et al. Long­term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5­year update from the randomized, double­blind, placebo­controlled, phase 3 COMFORT­I trial. J Hematol Oncol 2017;10(1):55. DOI: 10.1186/ s13045­017­0417­z

17. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J. et al. Long­term findings from COMFORT­II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia 2016;30(8):1701–7. DOI: 10.1038/leu.2016.148

18. Al­Ali H.K., Griesshammer M., le Coutre P. et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open­label, multicenter, single­arm phase 3b expanded­accessstudy in patients with myelofi brosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica 2016;101(9):1065–73. DOI: 10.3324/haematol.2016.143677

19. Passamonti F., Gupta V., Martino B. et al. Comparing the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with Dynamic International Prognostic Scoring System low­intermediate­1­, intermediate­2­, and high­risk myelofibrosis in JUMP, a Phase 3b, expanded­access study. Hematol Oncol 2021;39(4):558–66. DOI: 10.1002/hon.2898

20. Palandri F. Presented at: EHA 2021. Poster EP1092. Mazza P., Specchia G., Renzo Di N. et al. Ruxolitinib – better prognostic impact in low­intermediate 1 risk score: evaluation of the “rete ematological pugliese” (REP) in primary and secondary myelofibrosis. Leuk Lymphoma 2017;58(1):138–44. DOI: 10.1080/ 10428194.2016.1189547

21. Guglielmelli P. Presented at: EHA 2021. Abstract S158. Guglielmelli P., Ghirardi A., Carobbio A. et al. Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in the real world: update of the ERNEST Study. Blood Adv 2022;6(2):373–5. DOI: 10.1182/ bloodadvances.2021006006