Клиническое наблюдение эффективности совместного применения ингибиторов BCL-2 и PI3K в лечении пациента с прогностически неблагоприятным хроническим лимфолейкозом с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера)

Благодаря пониманию молекулярно-биологических основ патогенеза хронического лимфолейкоза (хлл) и распределению больных в группы риска к настоящему времени достигнуты значительные успехи в лечении, а появление новых таргетных лекарственных препаратов с различным механизмом действия (ингибиторы тирозинкиназы Брутона, ингибиторы bCL-2, ингибиторы pI3K) позволило значительно улучшить прогноз пациентов с хлл высокого риска. В ряде случаев у больных хлл нодулярный компонент опухоли может измениться на более агрессивный подтип лимфомы (чаще диффузную В-крупноклеточную) с сохранением мелкоклеточного лейкемического компонента с фенотипом хлл (синдром Рихтера), отличающийся, как правило, быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом в целом. Вопрос эффективности терапии пациентов с синдромом Рихтера до сих пор остается нерешенным. Результаты клинических испытаний новых лекарственных агентов нередко противоречивы и пока не могут быть рекомендованы для рутинного использования в клинической практике. Небольшая частота встречаемости синдрома Рихтера, отсутствие единого взгляда на патогенез и подходы к терапии делают поиск эффективных лекарственных препаратов актуальной задачей, поэтому каждое клиническое наблюдение вызывает несомненный интерес.
Представлено клиническое наблюдение пациента с хлл неблагоприятного молекулярно-цитогенетического риска с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера). Совместное применение ингибиторов bCL-2 (венетоклакса) и pI3K (дувелисиба) привело к достижению частичной ремиссии с дальнейшим, постепенно нарастающим положительным противоопухолевым эффектом.

1. Hallek M. Хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология 2010;3(1):101–2.

2. Захарова А.И., Обухова Т.Н., Лорие Ю.Ю. и др. Цитогенетические нарушения при хроническом В­клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико­биологическими особенностями и прогнозом заболевания. Терапевтический архив 2006;78(7)57–62.

3. Reindl L., Bacher U., Dicker F. et al. Biological and clinical characterization of recurrent 14q deletions in CLL and other mature B­cell neoplasms. Br J Haematol 2010;151(1):25–36. DOI: 10.1111/j.1365­2141.2010.08299.

4. Никитин Е.А., Северина Н.А., Обухова Т.Н. и др. Нарушения гена TP53 у больных хроническим лимфолейкозом. Клиническая онкогематология 2012;5(4):316–22.

5. Lin K.I., Tam C.S., Keating M.J. et al. Relevance of the immunoglobulin VH somatic mutation status in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) or related chemoimmunotherapy regimens. Blood 2009;113(14):3168–71. DOI: 10.1182/blood­2008­10­184853

6. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Berlin/Heidelberg, Germany: Springer, 2018.

7. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2017.

8. Rossi D., Spina V., Gaidano G. Biology and treatment of Richter syndrome. Blood 2018;131(25):2761–72. DOI: 10.1182/ blood­2018­01­791376

9. Tsimberidou A.M., Keating M.J. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005;103(2):216–28. DOI: 10.1002/cncr.20773

10. Robak E., Gora­Tybor J., Kordek R. et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B­cell lymphoma clonally distinct from primary B­cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol 2005;153(4):833–7. DOI: 10.1111/j.1365­2133.2005.06805.x

11. Elnair R., Ellithi M., Kallam A. et al. Outcomes of Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): an analysis of the SEER database. Ann Hematol 2021;100(10):2513–9. DOI: 10.1007/s00277­021­04603­y

12. Parikh S.A., Rabe K.G., Call T.G. et al. Diffuse large B­cell lymphoma (Richter syndrome) in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a cohort study of newly diagnosed patients. Br J Haematol 2013;162(6):774–82. DOI: 10.1111/bjh.12458

13. Fayad L., Robertson L.E., O’Brien S. et al. Hodgkin’s disease variant of Richter’s syndrome: experience at a single institution. Leuk Lymphoma 1996;23(2–4):333–7. DOI: 10.3109/10428199609054836

14. Marvyin K., Tjønnfjord E.B., Breland U.M., Tjønnfjord G.E. Transformation to plasmablastic lymphoma in CLL upon ibrutinib treatment. BMJ Case Rep 2020;13(9):e235816. DOI: 10.1136/bcr2020­235816

15. Ansell S.M., Li C.Y., Lloyd R.V. et al. Epstein–Barr virus infection in Richter transformation. Am J Hematol 1999;60(2):99–104. DOI: 10.1002/(sici)1096­8652(199902)60:2<99::aid­ajh3>3.0.co;2­t

16. Rossi D., Spina V., Deambrogi C. et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood 2011;117(12):3391–401. DOI: 10.1182/ blood­2010­09­302174

17. Mao Z., Quintanilla­Martinez L., Raffeld M. et al. IgVH mutational status and clonality analysis of Richter’s transformation: diffuse large B­cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B­cell chronic lymphocytic leukemia (B­CLL) represent 2 different pathways of disease evolution. Am J Surg Pathol 2007;31(10):1605–14. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31804bdaf8

18. Fabbri G., Khiabanian H., Holmes A.B. et al. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. J Exp Med 2013;210(11):2273–88. DOI: 10.1084/jem.20131448

19. Krober A., Seiler T., Benner A. et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100(4):1410–6.

20. Cherepakhin V., Bair S.M., Meisenholder G.W., Kipps T.J. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and highgrade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993;82(10):3140–7.

21. Abrisqueta P., Delgado J., Alcoceba M. et al. Clinical outcome and prognostic factors of patients with Richter syndrome: real­world study of the Spanish Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group (GELLC). Br J Haematol 2020;190(6):854–63. DOI: 10.1111/bjh.16748

22. Condoluci A., Rossi D. Biology and treatment of Richter transformation. Front Oncol 2022;12:829983. DOI: 10.3389/ fonc.2022.829983

23. Rossi D., Berra E., Cerri M. et al. Aberrant somatic hypermutation in transformation of follicular lymphoma and chronic lymphocytic leucemia to diffuse large B­cell lymphoma. Haematologica 2006;91(10):1405–9.

24. Levine A.J., Oren M. The first 30 years of p53: growing ever more complex. Nat Rev Cancer 2009;9(10):749–58. DOI: 10.1038/nrc2723

25. De Paoli L., Cerri M., Monti S. et al. MGA, a suppressor of MYC, is recurrently inactivated in high risk chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2013;54(5):1087–90. DOI: 10.3109/10428194. 2012.723706

26. Fabbri G., Holmes A.B., Viganotti M. et al. Common nonmutational NOTCH1 activation in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(14):E2911–9. DOI: 10.1073/pnas.1702564114

27. Villamor N., Conde L., Martı́nez­Trillos A. et al. NOTCH1 mutations identify a genetic subgroup of chronic lymphocytic leukemia patients with high risk of transformation and poor outcome. Leukemia 2013;27(5):1100–6. DOI: 10.1038/leu. 2012.357

28. Shanafelt T.D., Wang X.V., Kay N.E. et al. Ibrutinib­rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019;381(5):432–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1817073

29. Woyach J.A., Ruppert A.S., Heerema N.A. et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients wituntreated CLL. N Engl J Med 2018;379(26):2517–28. DOI: 10.1056/ NEJMoa1812836

30. Seymour J.F., Kipps T.J., Eichhorst B. et al. Venetoclax­rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1713976

31. Seymour J.F., Kipps T.J., Eichhorstet B.F. et al. Venetoclax plus rituximab is superior to bendamustine plus rituximab in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: results from pre­planned interim analysis of the randomized phase 3 murano study. Blood 2017;130(Suppl 1):LBA­2.

32. Бялик Т.Е. Венетоклакс в лечении хронического лимфолейкоза (обзор литературы). Онкогематология 2018;13(2):32–8. DOI: 10.17650/1818­8346­2018­13­2­32­38

33. Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 2018;36(19):1973–80. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.6840

34. Balakrishnan K., Peluso M., Fu M. et al. The phosphoinositide­3kinase (PI3K)­delta and gamma inhibitor, IPI­145 (Duvelisib), overcomes signals from the PI3K/AKT/S6 pathway and promotes apoptosis in CLL. Leukemia 2015;29(9):1811–22. DOI: 10.1038/ leu.2015.105

35. Patel V.M., Balakrishnan K., Douglas M. et al. Duvelisib treatment is associated with altered expression of apoptotic regulators that helps in sensitization of chronic lymphocytic leukemia cells to venetoclax (ABT­199). Leukemia 2017;31(9):1872–81. DOI: 10.1038/leu.2016.382

36. Langerbeins P., Busch R., Anheier N. et al. Poor efficacy and tolerability of RCHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol 2014;89(12):E239–43. DOI: 10.1002/ajh.23841

37. Herrera A.F., Ahn K.W., Litovich C. et al. Autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B­cell lymphoma­type Richter syndrome. Blood Adv 2021;5(18):3528–39. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004865

38. Bouclet F., Calleja A., Dilhuydy M.S. et al. Real­world outcomes following venetoclax therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome: a FILO study of the French compassionate use cohort. Ann Hematol 2021;100(4):987–93. DOI: 10.1007/s00277­021­04419­w

39. Iannello A., Vitale N., Coma S. et al. Synergistic efficacy of the dual PI3K­delta/gamma inhibitor duvelisib with the Bcl­2 inhibitor venetoclax in Richter syndrome PDX models. Blood 2021;137(24):3378–89. DOI: 10.1182/blood.2020010187