Роль помалидомида в лечении рецидивирующих и рефрактерных форм множественной миеломы

Введение. Терапевтический «прорыв» в лечении множественной миеломы, наблюдаемый в течение последних 15 лет, в значительной степени обусловлен появлением новых лекарственных препаратов. Поскольку заболевание характеризуется хроническим течением с последовательными периодами ремиссий и рецидивов, поиск новых эффективных вариантов лечения при каждом последующем рецидиве/прогрессировании является критически важным для увеличения выживаемости больных.

Цель исследования – оценить роль помалидомида в лечении рецидивирующих/рефрактерных форм множественной миеломы.

Материалы и методы. Проведен анализ результатов использования помалидомидсодержащих программ лечения (Pd (помалидомид/дексаметазон), PVd (помалидомид/бортезомиб/дексаметазон), KPd (карфилзомиб/помалидомид/ дексаметазон), IxaPd (иксазомиб/помалидомид/дексаметазон), DaraPd (даратумумаб/помалидомид/дексаметазон), IsaPd (изатуксимаб/помалидомид/дексаметазон), EloPd (элотузумаб/помалидомид/дексаметазон)) у предлеченных больных, в том числе на основании собственных данных. На базе Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии ФМБА проведено лечение 17 больных с рецидивирующим/рефрактерным течением множественной миеломы, оценена частота достижения ответа и развития нежелательных явлений, описана возможность редукции дозы помалидомида без явного снижения эффективности.

Результаты. Частота общего ответа при использовании помалидомидсодержащих программ составила 53 % (в мировой литературе – 38–86 %). Данный препарат рекомендован пациентам с множественной миеломой, в том числе сопровождающейся поздними стадиями почечной недостаточности. Наиболее частым нежелательным явлением была нейтропения III–IV степеней (у 30 % пациентов). У 3 пациентов проводилась коррекция дозировки помалидомида (со снижением до 2 мг/сут) и у 2 пациентов терапия была прекращена в связи с развитием тромбоэмболии легочной артерии и двусторонней пневмонии. У 1 пациента после 3 курсов DaraPd достигнут полный ответ и проведена аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Заключение. Применение помалидомидсодержащих программ у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением множественной миеломы является эффективным. Снижение дозы помалидомида при развитии нейтропении позволяет нормализовать уровень нейтрофилов (>1 × 109/л) и продолжить противомиеломную терапию, сохранить терапевтический эффект и у отдельных больных, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, провести высокодозную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

1. Rollig C., Knop S., Bornhauser M. Multiple myeloma. Lancet 2015;385(9983):2197–208. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60493-1.

2. Kazandjian D. Multiple myeloma epidemiology and survival: a unique malignancy. Semin Oncol 2016;43(6):676–81. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2016.11.004.

3. Rajkumar S., Fonseca R., Dispenzieri A. et al. Thalidomide in the treatment of relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2000;75(9):897–901. DOI: 10.4065/75.9.897.

4. Richardson P., Laubach J., Munshi N., Anderson K.C. Early or delayed transplantation for multiple myeloma in the era of novel therapy: does one size fit all? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;2014(1):255–61. DOI: 10.1182/asheducation-2014.1.255.

5. Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M. et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 2014;28(5):1122–28. DOI: 10.1038/leu.2013.313.

6. Touzeau C., Moreau P., Dumontet C. Monoclonal antibody therapy in multiple myeloma. Leukemia 2017;31(5):1039–47. DOI: 10.1038/leu.2017.60.

7. Bazarbachi A., Al Hamed R., Malard F. et al. Relapsed refractory multiple myeloma: a comprehensive overview. Leukemia 2019;33(10):2343–57. DOI: 10.1038/s41375-019-0561-2.

8. Egan J., Shi C.X., Tembe W. et al. Wholegenome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides. Blood 2012;120(5):1060–6. DOI: 10.1182/blood-2012-01-405977.

9. Nooka A., Kastritis E., Dimopoulos M. et al. Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2015;20:3085–99. DOI: 10.1182/blood-2014-11-568923.

10. Harousseau J., Attal M., Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009;114(15):3139–46. DOI: 10.1182/blood-2009-03-201053.

11. Chim C., Chan E. Oligoclonal reconstitution masquerading as myeloma relapse. Ann Hematol 2013;92(6):847–8. DOI: 10.1007/s00277-012-1624-x.

12. Tovar N., de Larrea C., Aróstegui J. et al. Natural history and prognostic impact of oligoclonal humoral response in patients with multiple myeloma after autologous stem cell transplantation: long-term results from a single institution. Haematologica 2013;98(7):1142–6. DOI: 10.3324/haematol.2013.084350.

13. Alejandre M., Madalena L., Pavlovsky M. et al. Oligoclonal bands and immunoglobulin isotype switch during monitoring of patients with multiple myeloma and autologous hematopoietic cell transplantation: a 16-year experience. Clin Chem Lab Med 2010;48(5):727–31. DOI: 10.1515/CCLM.2010.050.

14. Zamarin D., Giralt S., Landau H. et al. Patterns of relapse and progression in multiple myeloma patients after autoSCT: implications for patients’ monitoring after transplantation. Bone Marrow Transplant 2013;48(5):419–4. DOI: 10.1038/bmt.2012.151.

15. Sonneveld P., Broijl A. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica 2016;101(4):396–406. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005220.

16. Gaballa S., Saliba R., Srour S. et al. Outcomes in patients with multiple myeloma with TP53 deletion after autologous hematopoietic stem cell transplant. Am J Hematol 2016;91(10): 442–7. DOI: 10.1002/ajh.24487.

17. Richardson P., Sonneveld P., Schuster M. al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Eng J Med 2005;352(25):2487–98. DOI: 10.1056/NEJMoa043445.

18. Weber D., Chen C., Niesvizky R. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357(21):2133–42. DOI: 10.1056/NEJMoa070596.

19. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357(21):2123–32. DOI: 10.1056/NEJMoa070594.

20. Kumar S., Lee J., Lahuerta J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter International Myeloma Working Group study. Leukemia 2012;26(1):149–57. DOI: 10.1038/leu.2011.196.

21. Larocca A., Mina R., Gay F. et al. Emerging drugs and combinations to treat multiple myeloma. Oncotarget 2017;8(6):60656–72. DOI: 10.18632/oncotarget.19269.

22. Jagannah S., Hofmeister C., Siegel D. et al. Pomalidomide (POM) with low-dose dexamethasone (LoDex) in patients (Pts) with relapsed and refractory multiple myeloma who have received prior therapy with lenalidomide (LEN) and bortezomib (BORT): updated phase 2 results and age subgroup analysis. Blood 2012;120(21):450. DOI: 10.1182/blood.V120.21.450.450.

23. Miguel J., Weisel K., Moreau P. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055–66. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.

24. Dimopoulos M., Palumbo A., Corradini P. et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood 2016;128(4):497–503. DOI: 10.1182/blood-2016-02-700872.

25. Richardson P., Oriol A., Beksac M. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(6):781–94. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.

26. Dimopoulos M., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): outcomes by prior treatment at first relapse. Leukemia 2021;35(6):1722–31. DOI: 10.1038/s41375-020-01021-3.

27. Voorhees P., Suman V., Tuchman S.A. et al. A phase I/II study of ixazomib, pomalidomide, and dexamethasone for lenalidomide and proteasome inhibitor refractory multiple myeloma (Alliance A061202). Am J Hematol 2021;96(12):1595–603. DOI: 10.1002/ajh.26361.

28. Becnel M., Horowitz S., Thomas S., Iyer S.P. Descriptive analysis of isatuximab use following prior daratumumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2020;136(Suppl 1):20–1. DOI:10.1182/blood-2020-140526

29. Chari A., Suvannasankha A., Fay J. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017;130(8):974–81. DOI: 10.1182/blood-2017-05-785246.

30. Siegel D.S., Schiller G.J., Samaras C. et al. Pomalidomide, dexamethasone, and daratumumab in relapsed refractory multiple myeloma after lenalidomide treatment. Leukemia 2020; 34(12):3286–97. DOI: 10.1038/s41375-020-0813-1.

31. Dimopoulos M., Terpos E., Boccadoro M. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(6):801–12. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00128-5.

32. Attal M., Richardson P., Rajkumar S. et al. Isatuximab plus pomalidomide and lowdose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicenter, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10214):2096–107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.

33. Dimopoulos M., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2018;379(19):1811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762.

34. Hose D., Schreder M., Hefner J. et al. Elotuzumab, pomalidomide, and dexamethasone is a very well tolerated regimen associated with durable remission even in very advanced myeloma: a retrospective study from two academic centers. J Cancer Res Clin Oncol 2021;147(1):205–12. DOI: 10.1007/s00432-020-03323-6.

35. Bergantim R., Bastos J., Soares M. et al. Aggressive central nervous system relapse after autologous stem cell transplant in multiple myeloma: case reports and literature review. Case Rep Hematol 2020;2020:8563098. DOI: 10.1155/2020/8563098.

36. Jurczyszyn A., Grzasko N., Gozzetti A. et al. Central nervous system involvement by multiple myeloma: a multi-institutional retrospective study of 172 patients in daily clinical practice. Am J Hematol 2016;91(1):575–80. DOI: 10.1002/ajh.24351.

37. Touzeau C., Moreau P. How I treat extramedullary myeloma. Blood 2016;127(8):971–6. DOI: 10.1182/blood-2015-07-635383.

38. Short K., Rajkumar S., Larson D. et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia 2011;25(6):906–8. DOI: 10.1038/leu.2011.29.

39. Chen C., Masih-Khan E., Jiang H. et al. Central nervous system involvement with multiple myeloma: long term survival can be achieved with radiation, intrathecal chemotherapy, and immunomodulatory agents. Br J Haematol 2013;162(4):483–8. DOI: 10.1111/bjh.12414.

40. Dimopoulos M., Sonneveld P., Leung N. et al. International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016;34(13):1544–57. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.0044.

41. Offidani M., Corvatta L. Renal failure in multiple myeloma: something new on the horizon. Br J Haematol 2017;176(6):845–46. DOI: 10.1111/bjh.14548.

42. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата помалидомид.

43. Maciocia N., Melville A., Cheesman S. et al. Real-world use of pomalidomide and dexamethasone in double refractory multiple myeloma suggests benefit in renal impairment and adverse genetics. A multicentre UK experience. Br J Haematol 2017;176(6):908–17. DOI: 10.1111/bjh.14547.

44. Dimopoulos M., Weisel K., Song K. et al. Cytogenetics and long-term survival of pomalidomide and low-dose dexamethasone in refractory or relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica 2015;100(10):1327–33. DOI: 10.3324/haematol.2014.117077.

45. Ludwig H., Delforge M., Facon T. et al. Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia 2018;32(7):1542–60. DOI: 10.1038/leu.2017.353.

46. Usmani S., Hoering A., Cavo M. et al. Clinical predictors of long-term survival in newly diagnosed transplant eligible multiple myeloma – an IMWG Research Project. Blood Cancer J 2018;8(12):123. DOI: 10.1038/s41408-018-0155-7.

47. Joseph N., Kaufman J., Dhodapkar M. et al. Long-term follow-up results of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone induction therapy and riskadapted maintenance apрroach in newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2020;38(17):1928–37. DOI: 10.1200/JCO.19.02515.