Оценка эффективности и токсичности индукционных курсов R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой с признаками неблагоприятного прогноза в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования «ДВККЛ-2015»

Введение. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – одна из самых распространенных и агрессивных опухолей лимфатической системы. Несмотря на частоту встречаемости, нет единого алгоритма лечения больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза, а терапия по схеме R-CHOP не позволяет достичь длительных полных ремиссий. Поэтому возникает необходимость в проведении 2-й и последующих линий терапии. При этом эффективность каждой последующей терапии низкая, а токсичность высокая. Существует много рандомизированных исследований у больных ДВККЛ, однако исследования по сравнительной эффективности высокодозной химиотерапии на этапе индукции единичны.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности индукционных курсов R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования «ДВККЛ-2015».

Материалы и методы. В рандомизированное многоцентровое клиническое исследование «ДВККЛ-2015» на апрель 2021 г. были включены 140 пациентов из 13 медицинских учреждений России. В рамках этого исследования выполнена работа по фармакоэкономическому анализу и оценке эффективности комбинированной иммунохимиотерапии R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у пациентов с прогностически неблагоприятной ДВККЛ. С января 2018 г. по апрель 2021 г. в данное исследование включен 41 пациент (21 мужчина, 20 женщин) с впервые установленным диагнозом ДВККЛ, наличием 2 и более признаков неблагоприятного прогноза, получавших лечение только в НМИЦ гематологии. Из них 21 больной получил терапию R-DA-EPOCH, 20 больных – R-mNHL-BFM-90. Медиана возраста пациентов группы R-DA-EPOCH составила 52 (30–64) года, пациентов группы R-mNHL-BFM-90 – 40 (18–60) лет. Все пациенты имели высокопромежуточный и высокий риск согласно международному (IPI) и скорректированному по возрасту (aaIPI) прогностическому индексу. Первичными конечными точками протокола были частота полной ремиссии, частичной ремиссии, прогрессирования заболевания, а также гематологическая и негематологическая токсичность. Побочные явления оценивали в соответствии с критериями оценки степени тяжести нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Результаты. К моменту окончания 6 индукционных курсов частота достижения полной ремиссии после терапии R-mNHL-BFM-90 составила 100 % (20/20), после терапии R-DA-EPOCH частота полной ремиссии оказалась 71,4 % (15/21) (p = 0,0097), частота частичной ремиссии и прогрессирования заболевания – 14,3 % (n = 3) и 14,3 % (n = 3) соответственно. Гематологическая токсичность по миелотоксическому агранулоцитозу (p = 0,0536), анемии (p = 0,0464) и тромбоцитопении III–IV степени (p = 0,0206) при терапии по схеме R-mNHL-BFM-90 превышала таковую при терапии по схеме R-DA-EPOCH. При оценке негематологической токсичности сравниваемых схем статистически значимых различий не отмечено, все осложнения встречались с одинаковой частотой.

Заключение. Лечение по схеме R-mNHL-BFM-90 высокоэффективно в 1-й линии у больных ДВККЛ группы высокопромежуточного и высокого риска. Гематологическая токсичность на фоне терапии R-mNHL-BFM-90 превышает таковую при терапии R-DA-EPOCH, но она приемлема. Негематологическая токсичность на фоне обеих программ сопоставима.

1. Gascoyne R.D., Campo E., Jaffe E.S. High-grade B-cell lymphoma. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 2017. Pp. 291–297.

2. Grulich A.E., Vajdic C.M. The epidemiology of non-Hodgkin lymphoma. Pathology 2005;37(6):409–19. DOI: 10.1080/00313020500370192.

3. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. и др. Эффективность курса СНОР-21 в терапии диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы. Терапевтический архив 2005;77(7):58–61.

4. Pfreundschuh M., Trümper L., Österborg A. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse largeB-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7(5):379–91. DOI: 10.1016/S1470-2045(06)70664-7.

5. Schmitz N., Nickelsen M., Ziepert M. et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol 2012;13(12):1250–9. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70481-3.

6. Delarue R., Tilly H., Mounier N. et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:525–33. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70122-0.

7. Visco C., Yan Li., Xu-Monette Z.Y. et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: A report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia 2012;26(9):2103–13. DOI: 10.1038/leu.2012.83.

8. Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. et al. R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by autologous stem cell transplantation: CORAL study. J Clin Oncol 2009;27(15_suppl):8509.

9. Pfreundschuh M., Schubert J., Ziepert M. et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9(2):105–16. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70002-0.

10. Purroy N., Bergua J., Gallur L. et al. Long‐term follow‐up of dose‐adjusted EPOCH plus rituximab (DA‐EPOCH‐R) in untreated patients with poor prognosis large B‐cell lymphoma. A phase II study conducted by the Spanish PETHEMA Group. Br J Haematol 2015;169(2):188–98. DOI: 10.1111/bjh.13273.

11. Wilson W.H., Dunleavy K., Pittaluga S. et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal center biomarkers. J Clin Oncol 2008;26(16):2717–24. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.1391.

12. Bartlett N.L., Wilson W.H., Jung S.H. et al. Dose-adjusted EPOCH-R compared with R-CHOP as frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma: clinical outcomes of the phase III intergroup trial alliance/CALGB 50303. J Clin Oncol 2019;37(21):1790–9. DOI: 10.1200/JCO.18.01994.

13. Ayala E. Hematopoietic cell transplantation for B-cell lymphoma: an update. Cancer Control 2012;19(3):175–86. DOI: 10.1177/107327481201900302.

14. Epperla N., Hamadani M. Hematopoietic cell transplantation for diffuse large B-cell and follicular lymphoma: current controversies and advances. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2017;10(4):277–84. DOI: 10.1016/j.hemonc.2017.05.004.

15. Hamlin P.A., Zelenetz A.D., Kewalramani T. et al. Age-adjusted International Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;102(6):1989–96. DOI: 10.1182/blood-2002-12-3837.

16. Lemieux C., Ahmad I., Bambace N.M. et al. Outcome of autologous hematopoietic stem cell transplant in older patients with B cell lymphoma when selected for fitness and chemosensitive disease. Leuk Res 2019;79:75–80. DOI: 10.1016/j.leukres.2019.01.002.

17. Stiff P.J., Unger J.M., Cook J.R. et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2013;369(18): 1681–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1301077.

18. Stiff P.J, Unger J.M., Cook J. et al. Randomized phase III US/Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP ± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011;29(suppl):8001(abstract).

19. Gavrilina O., Zvonkov E., Gabeeva N. et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma with bone marrow involvement. EBMT 2013;abstract 520.

20. Gisselbrecht C., Lepage E., Molina T. et al. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poorprognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2002;20(10):2472–9. DOI: 10.1200/JCO.2002.02.125.

21. Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28(27):4184–90. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1618.

22. Gisselbrecht C., Schmitz N., Mounier N. et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20+ diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2012;30(36):4462–9. DOI: 10.1200/JCO.2012.41.9416.

23. Chiappella A., Martelli M., Angelucci E. et al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2017;18(8):1076–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30444-8.

24. Magomedova A.U., Kravchenko S.K., Kremenetskaia A.M. Nine-year experience in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphosarcoma. Ter Arkh 2011;83(7):5–10.

25. Дорохина Е.И. Отдаленные результаты и токсичность высокодозной химиотерапии взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой по модифицированной программе NHL-BFM-90. Диc. … канд. мед. наук. M., 2016.

26. Магомедова А.У., Сычевская К.Н., Моисеева Т.Н., Ковригина А.М. Промежуточные результаты многоцентрового, рандомизированного, контролируемого (сравнительного) открытого, проспективного исследования по оценке эффективности программ R-DA-EPOCH21, R-mNHLBFM-90 и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток у нелеченых больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфой с признаками неблагоприятного прогноза – протокол «ДВККЛ-2015». Материалы V Конгресса гематологов России. Гематология и трансфузиология, 2020;65(1):35.

27. Багова М.О., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Фармакоэкономический анализ комбинированной иммунохимиотерапии R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у пациентов с прогностически неблагоприятной диффузной В-крупноклеточной лимфомой в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования «ДВККЛ-2015». Клиническая онкогематология 2021;14(3):321–33.

28. Shipp M., Harrington D., Anderson J. et al. International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. New Eng J Med 1993;329(14):987–94. DOI: 10.1056/NEJM199309303291402.

29. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):30597–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800.

30. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0. National Institutes of Health, National Cancer Institute 2009;4(3).

31. Wilson W.H., Pitcher B.N., Hsi E.D. et al. Phase III randomized study of R-CHOP versus DA-EPOCH-R and molecular analysis of untreated diffuse large B-cell lymphoma: CALGB. Alliance 50303, 2016.

32. Chiappella A., Castellino A., Vitolo U. State of the art therapy for advanced-stage Diffuse Large B-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(6): 1147–62. DOI: 10.1016/j.hoc.2016.07.002.

33. Schmits R., Norbert S., Pfreundschuh M., German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. The best treatment for diffuse large B-cell lymphoma: a German perspective. Oncology (Williston Park) 2005; 19(4 Suppl 1):16–25.

34. Vitolo U., Trněný M., Belada D. et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(31):3529–37. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.3402.

35. Wei E.X., Silva R.F., Cotelingam J.D., Shackelford R.E. Pediatric pulmonary Epstein–Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma: a case report and review of the literature. Case Rep Pathol 2017;2017:8946807. DOI: 10.1155/2017/8946807.

36. Crump M., Neelapu S.S., Farooq U. et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017;130(16):1800–8. DOI: 10.1182/blood-2017-03-769620.

37. Boehme V., Schmitz N., Zeynalova S. et al. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 2009;113(17):3896–902. DOI: 10.1182/blood-2008-10-182253.

38. Cunningham D., Hawkes E.A., Jack A. et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013;381(9880):1817–26. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60313-X.