Фармакокинетика низкомолекулярных гепаринов при тромбозах, осложнивших лечение детей с онкологическими заболеваниями

Цель исследования - оценить фармакокинетику надропарина и далтепарина при тромбозах, осложнивших лечение детей со злокачественными новообразованиями.

Материалы и методы. Проанализированы результаты 52 фармакокинетических исследований с участием 34 пациентов с онкологическими заболеваниями, лечение которых было осложнено венозным тромбозом. Медиана возраста пациентов - 14,5 (7-18) года. В зависимости от величины суточной дозы и вида вводимого гепарина результаты фармакокинетических исследований были разделены на 6 групп. Далтепарин натрия: на фоне химиоиндуцированной тромбоцитопении подкожное введение далтепарина в дозе 51,0 (40,0-72,0) анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч - 6 наблюдений; подкожное введение каждые 12 ч в дозе 100,5 (91,0-141,0) анти-Ха МЕ/кг - 18 наблюдений; длительное непрерывное введение с постоянной скоростью в суточной дозе 201,0 (180,0-265,0) анти-Ха МЕ/кг - 6 наблюдений. Надропарин кальция: 62,0 (53,0-71,0) анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч - 6 наблюдений; 93,5 (80,0-117,0) анти-Ха МЕ/кг через 12 ч - 10 наблюдений; подкожное введение в дозе 203,0 (170,0-236,0) анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки - 6 наблюдений.

Результаты. В стационарном состоянии площадь под фармакокинетической кривой (AUC) далтепарина и надропарина, независимо от режима введения, обусловлена максимальной специфической активностью и периодом полувыведения. Для далтепарина не выявлено взаимосвязи между AUC и величиной клиренса эндогенного креатинина. В противоположность далтепарину величина AUC после введения надропарина была тесно связана с клиренсом эндогенного креатинина. Увеличение хронометрических показателей косвенно отражало присутствие антикоагулянта в крови, но не позволяло объективно оценить достижение терапевтического эффекта, регистрируемого по степени торможения генерации тромбина.

Заключение. Не выявлено существенных преимуществ надропарина перед далтепарином при использовании антикоагулянтов в сопоставимых дозах в случае венозных тромбозов, осложнивших лечение детей со злокачественными новообразованиями. Подкожное введение 50 % суточной дозы надропарина с интервалом 12 ч предпочтительнее, чем однократное введение 100 % суточной дозы каждые 24 ч. Обязателен контроль за введением низкомолекулярных гепаринов у детей с онкологическими заболеваниями для принятия решения об адекватности выбранной дозы антикоагулянта.

1. Monagle P., Cuello C.A., Augustine C. et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv 2018;2(22):3292—16. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018024786.

2. Жарков П.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. и др. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):66— 74. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74.

3. Smythe M.A., Priziola J., Dobesh P.P. et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41(1):165—86. DOI: 10.1007/s11239-015-1315-2.

4. Monagle P., Chalmers E., Chan A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th edn.). Chest 2008;133(6 Suppl):887S—968S. DOI: 10.1378/chest.08-0762.

5. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (9th edn.). Chest 2012;141(2 Suppl):e737S—01S. DOI: 10.1378/chest.11-2308.

6. Свирин П.В., Ларина Л.Е., Жарков П.А. и др. Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия для лечения и профилактики. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):61—5. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-61-65.

7. O'Brien S.H., Kulkarni R., Wallace A. et al. Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2014;12(11):1822—5. DOI: 10.1111/jth.12716.

8. Kerlin B., Stephens J., Hogan M. et al. Development of a pediatric-specific clinical probability tool for diagnosis of venous thromboembolism: a feasibility study. Pediatr Res 2015;77(3):463—71. DOI: 10.1038/pr.2014.198.

9. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31—41. DOI: 10.1159/000180580.

10. Du Bois D., Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known (reprint from Arch Intern Med 1916;17:863). Nutrition 1989;5:303—11.

11. Fareed J., Ma Q., Florian M. et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparins, basic mechanism of action and pharmacology. Sem Cardiothor Vascul Anesthes 2003;7(4):357—77. DOI: 10.1177/108925320300700402.

12. Trame M.N., Mitchell L., Krumpel A. et al. Population pharmacokinetics of enoxaparin in infants, children and adolescents during secondary thromboembolic prophylaxis: a cohort study. J Thromb Haemost 2010;8(9):1950—8. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03964.x.

13. Falanga A., Vignoli A., Diani E., Marchetti M. Comparative assessment of low-molecular-weight heparins in cancer from the perspective of patient outcomes and survival. Patient Related Outcome Measures 2011;2:175—88. DOI: 10.2147/PROM.S10099.

14. Nutescu A., Burnett A., Fanikos J. et al. Erratum to: pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;42(2):296—311. DOI: 10.1007/s11239-016-1363-2.

15. Janknegt R., Levi M., Nurmohamed M. et al. Low molecular weight heparins. Drug selection by means of the SOJA method. J Drug Assessment 2001;4:S105—28.

16. Toulon P., Berruyer M., Brionne-Franqois M. et al. Age dependency for coagulation parameters in pediatric populations. Results of a multicenter study aimed at defining the age-specific reference ranges. Thromb Haemost 2016;116(1):9—15. DOI: 10.1160/TH15-12-0964.

17. Thomas O., Lybeck E., Strandberg K. et al. Monitoring low molecular weight heparins at therapeutic levels: doseresponses of, and correlations and differences between aPTT, anti-factor Xa and thrombin generation assays. PLoS One 2015;10(1):e0116835. DOI: 10.1371/journal.pone.0116835.