Клинические особенности и прогностическая значимость экстрамедуллярного поражения у детей с острым миелоидным лейкозом

Введение. Несмотря на то что экстрамедуллярное поражение (ЭМП) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей встречается достаточно часто (в среднем в 20-25 % наблюдений), его клиническое значение и влияние на прогноз изучены недостаточно.

Цель исследования - описание клинических особенностей и определение прогностической значимости ЭМП у детей с ОМЛ.

Материалы и методы. Объектом ретроспективного сплошного обсервационного исследования стали 228 детей с ОМЛ de novo в возрасте от 10 дней до 18 лет (медиана 6,6 года), которые были включены в протокол ОМЛ-ММ-2006 с апреля 2007 г. по июнь 2018 г. Среди пациентов с ЭМП были выделены 3 подгруппы в зависимости от локализации поражения: 1) пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (подгруппа ЦНС); 2) пациенты с любым ЭМП, кроме поражения ЦНС (подгруппа миелосаркомы (МС)); 3) пациенты с комбинированным поражением ЦНС и других локализаций (подгруппа ЦНС + МС).

Результаты. На момент первичной диагностики ЭМП выявлено у 84 (36,84 %) пациентов. Среди них 47 (55,95 %) больных имели поражение ЦНС, у 20 (23,81 %) была диагностирована МС, 15 (17,86 %) имели комбинированное поражение ЦНС + МС.

Показатель 5-летней общей выживаемости в подгруппе ЦНС был несколько выше, чем у пациентов без ЭМП, - 80 ± 12 % против 71 ± 9 % (p = 0,26), в подгруппе МС (± ЦНС) оказался достоверно ниже - 45 ± 16 % против 71 ± 9 % (p <0,001). При этом общая выживаемость в группах пациентов высокого риска без ЭМП и с наличием МС (± ЦНС), получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток по протоколу, значимо не отличалась от таковой в общих группах и составила 81 ± 11 и 42 ± 26 % соответственно (p = 0,004). В подгруппе МС (± ЦНС) 5-летняя бессобытийная выживаемость также была ниже, чем в группе без ЭМП, - 38 ± 16 % против 51 ± 8 % (p = 0,011).

Заключение. Пациенты с МС в нашем исследовании имели худшие показатели 5-летней общей и бессобытийной выживаемости по сравнению с детьми без ЭМП, причем проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в 1-й ремиссии не улучшало показатели выживаемости. Нейролейкоз как единственное ЭМП не являлся неблагоприятным прогностическим фактором в нашей когорте пациентов с ОМЛ и чаще ассоциировался с inv(16).

1. Støve H.K., Sandahl J.D., Abrahamsson J. et al. Extramedullary leukemia in children with acute myeloid leukemia: a population-based cohort study from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Pediatr Blood Cancer 2017;64(12):10.1002/pb. DOI: 10.1002/pbc.26520.

2. Bisschop M.M., Revesz T., Bierings M. et al. Extramedullary infiltrates at diagnosis have no prognostic significance in children with acute myeloid leukaemia. Leukemia 2001;15(1):46-9. DOI: 10.1038/sj.leu.2401971.

3. Samborska M., Derwich K., Skalska-Sadowska J. et al. Myeloid sarcoma in children - diagnostic and therapeutic difficulties. Contemp Oncol (Pozn) 2016;20(6):444-8. DOI: 10.5114/wo.2016.65602.

4. Pileri S.A., Orazi A., Falini B. Myeloid sarcoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edn.). IARC: Lyon, 2017.

5. Bakst R.L., Tallman M.S., Douer D., Yahalom J. How I treat extramedullary acute myeloid leukemia. Blood 2011;118(14):3785-93. DOI: 10.1182/blood-2011-04-347229.

6. Kobayashi R., Tawa A., Hanada R. et al. Extramedullary infiltration at diagnosis and prognosis in children with acute myelogenous leukemia. Pediatr Blood Cancer 2007;48:393-8. DOI: 10.1002/pbc.20824.

7. Johnston D.L., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 2010;55(3): 414-20. DOI: 10.1002/pbc.22511.

8. Abbott B.L., Rubnitz J.E., Tong X. et al. Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 2003;17(11):2090-6. DOI: 10.1038/sj.leu.2403131. Erratum in: Leukemia 2004;18(1):187.

9. Felix A., Leblanc T., Petit A. et al. Acute myeloid leukemia with central nervous system involvement in children: experience from the french protocol analysis ELAM02. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40(1):43-7. DOI: 10.1097/MPH.0000000000001034.

10. Byrd J.C., Weiss R.B., Arthur D.C. et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol 1997;15(2):466-75. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.2.466.

11. Yamauchi K., Yasuda M. Comparison in treatments of nonleukemic granulocytic sarcoma: report of two cases and a review of 72 cases in the literature. Cancer 2002;94(6):1739-46. DOI: 10.1002/cncr.10399.

12. Movassaghian M., Brunner A.M., Blonquist T.M. et al. Presentation and outcomes among patients with isolated myeloid sarcoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Leuk Lymphoma 2015;56(6):1698-703. DOI: 10.3109/10428194.2014.963080.

13. Johnston D.L., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012;58(4):519-24. DOI: 10.1002/pbc.23201.

14. Dusenbery K.E., Howells W.B., Arthur D.C. Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:760-8. DOI: 10.1097/00043426-20031000000004.

15. Hurley M.Y., Ghahramani G.K., Frisch S. et al. Cutaneous myeloid sarcoma: natural history and biology of an uncommon manifestation of acute myeloid leukemia. Acta Derm Venereol 2013;93:319-24. DOI: 10.2340/00015555-1458.

16. Aboutalebi A., Korman J.B., Sohani A.R. et al. Aleukemic cutaneous myeloid sarcoma. J Cutan Pathol 2013;40(12): 996-1005. DOI: 10.1111/cup.12231.

17. Pileri S.A., Ascani S., Cox M.C. et al. Myeloid sarcoma: clinico-pathologic, phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients. Leukemia 2007;21(2):340-50. DOI: 10.1038/sj.leu.2404491.

18. Creutzig U., Zimmermann M., Reinhardt D. et al. Early deaths and treatment-related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 2004;22(21):4384-93. DOI: 10.1200/JCO.2004.01.191.

19. Калинина И.И., Захаров Н.В., Венёв Д.А. и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом и инициальным гиперлейкоцитозом по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(1):9-17. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-9-17.

20. Byrd J.C., Edenfield W.J., Shields D.J., Dawson N.A. Extramedullary myeloid cell tumors in acute nonlymphocytic leukemia: a clinical review. J Clin Oncol 1995;13(7):1800-16. DOI: 10.1200/JCO.1995.13.7.1800.

21. Chang H., Brandwein J., Yi Q.L. et al. Extramedullary infiltrates of AML are associated with CD56 expression, 11q23 abnormalities and inferior clinical outcome. Leuk Res 2004;28(10):1007-11. DOI: 10.1016/j.leukres.2004.01.006.

22. Reuss-Borst M.A., Klein G., Waller H.D., Muller C.A. Differential expression of adhesion molecules in acute leukemia. Leukemia 1995;9(5):869-74.

23. Novotny J.R., Muller-Beissenhirtz H., Herget-Rosenthal S. et al. Grading of symptoms in hyperleukocytic leukaemia: a clinical model for the role of different blast types and promyelocytes in the development of leukostasis syndrome. Eur J Haematol 2005;74(6):501-10. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2005.00421.x.

24. Evans A.E., Gilbert E.S., Zandstra R. The increasing incidence of central nervous system leukemia in children (Children's Cancer Study Group A). Cancer 1970;26(2):404-9. DOI: 10.1002/1097-0142(197008)26:2<404::aid-cncr2820260222>3.0.co;2-i.

25. Szomor A., Passweg J.R., Tichelli A. et al. Myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome relapsing as granulocytic sarcoma (chloroma) after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol 1997;75(5):239-41. DOI: 10.1007/s002770050350.

26. Michel G., Boulad F., Small T.N. et al. Risk of extramedullary relapse following allogeneic bone marrow transplantation for acute myelogenous leukemia with leukemia cutis. Bone Marrow Transplant 1997;20(2):107-12. DOI: 10.1038/sj.bmt.1700857.

27. Chevallier P., Mohty M., Lioure B. et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for myeloid sarcoma: a retrospective study from the SFGM-TC. J Clin Oncol 2008;26(30):4940-3. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.6315.

28. Shimizu H., Saitoh T., Tanaka M. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult AML patients with granulocytic sarcoma. Leukemia 2012;26(12):2469-73. DOI: 10.1038/leu.2012.156.

29. Goyal S.D., Zhang M.J., Wang H.L. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for AML: no impact of pre-transplant extramedullary disease on outcome. Bone Marrow Transplant 2015;50(8):1057-62. DOI: 10.1038/bmt.2015.82.