Результаты лечения острого миелоидного лейкоза у детей с включением эпигенетических препаратов

Введение. Показатели общей выживаемости детей с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в настоящее время не превышают 70 %. Интенсивность современных программ химиотерапии ОМЛ достигла предела, и дальнейшая эскалация доз химиопрепаратов в целях улучшения результатов лечения невозможна, поскольку сопряжена с развитием жизнеугрожающих осложнений. Для повышения эффективности программной терапии ОМЛ ведется поиск новых методов воздействия на опухолевую клетку: изучается терапевтический потенциал таргетных и эпигенетических препаратов.

Цель исследования – оценить эффективность эпигенетических препаратов (азацитидин, децитабин, полностью транс-ретиноевая и вальпроевая кислоты) в комбинации с протоколом AML-BFM 2004 при лечении ОМЛ у детей.

Материалы и методы. В исследование, проведенное с июня 2012 г. по январь 2018 г., были включены 80 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. Возраст больных составил от 8 мес до 17 лет (средний возраст 6,7 ± 0,6 года). Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от проводимого протокола лечения. В 1-ю группу включены 34 больных, которые получали лечение по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, во 2-ю – 46 пациентов, которым проводили терапию по протоколу AML-BFM 2004.

Результаты. Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости больных 1-й группы независимо от прогностической группы риска составил 66,7 ± 11,7 %, 2-й группы – 68,9 ± 9,9 %. Бессобытийная выживаемость (БСВ) в 1-й группе оказалась равной 66,7 ± 11,7 %, во 2-й – 50,4 ± 10,2 %. Общая выживаемость – 66,7 ± 14,3 и 66,9 ± 7,5 % соответственно. При анализе показателей выживаемости больных группы неблагоприятного прогноза оказалось, что 3-летняя безрецидивная выживаемость в 1-й группе составила 69,1 ± 11,9 %, во 2-й – 64,9 ± 11,3 % (р = 0,8); БСВ – 69,1 ± 11,9 и 44,8 ± 11,3 % (р = 0,13); 3-летняя общая выживаемость – 69,4 ± 14,6 и 64,4 ± 7,9 % соответственно.

 Заключение. Эффективность децитабина в режиме «окна» оказалась выше, чем азацитидина. Эпигенетическая терапия в сочетании с протоколом AML-BFM 2004 позволила получить более высокие показатели БСВ за счет снижения индукционной летальности и смертности от инфекционных осложнений: БСВ больных ОМЛ 1-й группы оказалась на 16 % выше, чем у пациентов 2-й группы. Кроме этого, отмечено увеличение БСВ на 25 % у больных группы неблагоприятного прогноза, в программу терапии которых были включены эпигенетические препараты (1-я группа) – 69,1 ± 11,9 % против 44,8 ± 11,3 % соответственно (р = 0,13). Тем не менее общая выживаемость в обеих группах оказалась одинаковой – 66 % (в 1-й группе – 66,7 ± 14,3 %, во 2-й – 66,9 ± 7,5 %).

1. Taga T., Tomizawa D., Takahashi H., Adachi S. Acute myeloid leukemia in children: current status and future directions. Pediatr Int 2016;58(2):71–80. DOI: 10.1111/ped.12865.

2. Davis K.L., Marina N., Arber D.A. et al. Pediatric acute myeloid leukemia as classified using 2008 WHO criteria: a single-center experience. Am J Clin Pathol 2013;139(6):818–25. DOI: 10.1309/AJCP59WKRZVNHETN.

3. Rubnitz J.E. Current management of childhood acute myeloid leukemia. Paediatr Drugs 2017;19(1):1–10. DOI: 10.1007/s40272-016-0200-6.

4. Vedi A., Mitchell R., Shanmuganathan S. et al. Increased survival for children with acute myeloid leukemia results from improved postrelapse treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40(7):541–7. DOI: 10.1097/MPH.0000000000001215.

5. Uden T., Bertaina A., Abrahamsson J. et al. Outcome of children relapsing after first allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia: a retrospective I-BFM analysis of 333 children. Br J Haematol 2020. DOI: 10.1111/bjh.16441.

6. Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Алескерова Г.А., Валиев Т.Т. Возможности эпигенетической терапии острых миелоидных лейкозов у детей. Современная онкология 2019; 21(4):15–20.

7. Wiggers C.R.M., Govers A.M.A.P., Lelieveld D. et al. Epigenetic drug screen identifies the histone deacetylase inhibitor NSC3852 as a potential novel drug for the treatment of pediatric acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 2019;66(8):e27785. DOI: 10.1002/pbc.27785.

8. Xie M., Jiang Q., Xie Y. Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: a meta-analysis with 1,392 participants. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15(1):22–8. DOI: 10.1016/j.clml.2014.04.010.

9. Gore L., Triche T.J. Jr, Farrar J.E. et al. A multicenter, randomized study of decitabine as epigenetic priming with induction chemotherapy in children with AML. Clin Epigenetics 2017;9:108. DOI: 10.1186/s13148-017-0411-x.

10. Phillips C.L., Davies S.M., McMasters R. et al. Low dose decitabine in very high risk relapsed or refractory acute myeloid leukaemia in children and young adults. Br J Haematol 2013;161(3):406–10. DOI: 10.1111/bjh.12268.

11. Bohl S.R., Bullinger L., Rücker F.G. Epigenetic therapy: azacytidine and decitabine in acute myeloid leukemia. Expert Rev Hematol 2018;11(5):361–71. DOI: 10.1080/17474086.2018.1453802.