Результаты открытого рандомизированного сравнительного перекрестного клинического исследования I фазы по оценке безопасности и фармакокинетики препарата Глуразим® (имиглюцераза) в сравнении с референтным препаратом у здоровых добровольцев

Введение. В настоящее время основным методом лечения болезни Гоше является заместительная ферментная терапия. Рекомбинантная глюкоцереброзидаза (имиглюцераза) — первый биотехнологический лекарственный препарат заместительной ферментной терапии с доказанной клинической эффективностью и безопасностью для лечения пациентов различного возраста с болезнью Гоше 1-го и 3-го типов, используемый в клинической практике с 1994 г. В России в рамках Стратегии развития фармацевтической промышленности «Фарма-2020» был разработан препарат Глуразим® — первый биоаналог препарата Церезим® (имиглюцераза). Полученные результаты доклинических исследований стали основанием для проведения рандомизированного сравнительного перекрестного клинического исследования I фазы.

Цель исследования — оценка краткосрочной безопасности и фармакокинетических параметров препарата Глуразим® в сравнении с референтным препаратом Церезим® после однократного внутривенного введения здоровым добровольцам.

Материалы и методы. В клиническое исследование, состоявшее из 3 этапов, были включены 23 здоровых добровольца в возрасте 18—45 лет. Исследование в ходе 1-го и 2-го этапов было открытым, рандомизированным, сравнительным, перекрестным. На 1-м этапе добровольцам 1-й группы вводили препарат Глуразим®, 2-й группы — препарат Церезим® в дозах 30 Ед/кг однократно. На 2-м этапе 1-й группе вводили препарат Церезим®, 2-й группе — препарат Глуразим® в дозах 30 Ед/кг однократно. После окончания 1-го и 2-го этапов был проведен 3-й этап для 3-й группы (п = 5) с введением исследуемого препарата в дозе 60 Ед/кг однократно.

Результаты. Для всех изучаемых фармакокинетических параметров после введения исследуемого и референтного препаратов в дозах 30 Ед/кг 90 % доверительный интервал находился в диапазоне от 80 до 125 %, что свидетельствовало о фармакокинетической эквивалентности сравниваемых препаратов. Всего было зарегистрировано 6 нежелательных явлений легкой и средней степеней тяжести. Из них 4 нежелательных явления отмечались после введения исследуемого препарата и не были связаны с его введением. Сравнительный анализ параметров оценки безопасности в данном исследовании (частота и тяжесть развития нежелательных явлений, данные физикального обследования здоровых добровольцев с оценкой жизненно важных показателей, результаты лабораторных анализов, электрокардиографии) не выявил межгрупповых различий.

Заключение. Установлена фармакокинетическая эквивалентность препарата Глуразим® и референтного препарата в дозе 30 Ед/кг. Выявлена нелинейная зависимость основных фармакокинетических параметров от введенной дозы исследуемого препарата. Показаны безопасность и отсутствие нежелательных реакций после однократного введения исследуемого препарата.

1. Лукина ЕА. Болезнь Гоше. Практическое руководство. М.: Литтерра, 2014. 56 с.

2. Лукина ЕА., Сысоева Е.П., Лукина К.А. и др. Болезнь Гоше у взрослых: диагностика, лечение и мониторинг. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. В 2 томах. Том 1. М.: Практика, 2018. C. 411-425.

3. Gaucher disease. A strategic collaborative approach from EMA and FDA. EMA/44410/2014. European Medicines Agency, 2014:9. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/gaucher-disease-strategic-collaborative-approach-european-medicines-agency-food-drug-administration_en.pdf.

4. Biegstraaten M., Cox T.M., Belmatoug N. et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2018;68:203-8. DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.10.008.

5. Зуб Н.В. Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2010.

6. Gaucher Disease. Eds.: A.H. Futerman, A. Zimran. Boca Raton, FL: Taylor & Francis, 2007.

7. Kaplan P., Baris H., De Meirleir L. et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr 2013;172(4): 447-58. DOI: 10.1007/s00431-012-1771-z.

8. Лукина Е.А. Протокол ведения пациентов с болезнью Гоше. Онкогематология 2009;1:65-71.

9. Serratrice C., Carballo S., Serratrice J., Stirnemann J. Imiglucerase in the management of Gaucher disease type 1: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid 2016;11:37-47. DOI: 10.2147/CE.S93717.

10. Andersson H., Kaplan P., Kacena K., Yee J. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics 2008;122(6):1182-90. DOI: 10.1542/peds.2007-2144.

11. Hollak C.E., Vom Dahl S., Aerts J.M. et al., Force Majeure: therapeutic measures in response to restricted supply of imiglucerase (Cerezyme) for patients with Gaucher disease, Blood Cells Mol Dis 2009 (Oct 3 Electronic publication ahead of print).

12. Aviezer D., Brill-Almon E., Shaaltiel Y. et al. A plant-derived recombinant human glucocerebrosidase enzyme — a preclinical and phase I investigation. PLoS One 2009;4(3):e4792. DOI: 10.1371/journal. pone.0004792.

13. Приказ Минпромторга России от 23.10.2009 № 965 «Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года». Доступно по: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.

14. Государственная программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013—2020 гг. Основные данные по государственной программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013—2020 гг. М.: Минпром-торг России, 2014. Доступно по: http://minpromtorg.gov.ru/common/upload/files/docs/MinProm_02.06.14.pdf.

15. Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза. Утверждены решением № 89 от 03.11.2016. 714с. Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/456026116.

16. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1. European Medicines Agency. 2015:13. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf

17. Иванов Р., Секарёва Г., Кравцова О. и др. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Фармакокинетика и фармакодинамика 2014;1: 21-36.

18. Дегтерев М.Б., Смолов М.А., Вишневский А.Ю., Шукуров Р.Р. Физикохимическая характеризация имиглю-церазы биоаналогичного и референтного препарата масс-спектрометрическими методами. В кн.: Биотехнология: состояние и перспективы развития. Материалы международного конгресса, 2019. С. 302-303.

19. Вассарайс Р.А., Чащинова Д.В., Шамонов Н.А. и др. Современные подходы к обеспечению вирусной безопасности лекарственных препаратов, произведенных по технологии рекомбинантной ДНК в клетках млекопитающих. В кн.: Биотехнология: состояние и перспективы развития. Материалы международного конгресса, 2019. С. 288-289.

20. Waller C.F., Bronchud M., Mair S., Challand R. Comparison of the pharmacodynamic profiles of a biosimilar filgrastim and Amgen filgrastim: results from a randomized, phase I trial. Ann Hematol 2010;89(10):971-8. DOI: 10.1007/s00277-010-0973-6.

21. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins, 2007.

22. Expert committee on biological standardization. Guidelines of evolution of similar biotherapeutic product. Geneva, 2009.

23. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К, 2014. 328 с.

24. Мамаев А.Н., Кудлай Д.А. Визуализация данных в презентациях, отчетах и исследованиях. М.: Практическая медицина, 2011. 39 с.