Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и молодых взрослых с саркомой Юинга

Введение. Саркома Юинга (СЮ) — 2-я по частоте встречаемости злокачественная опухоль костной ткани у детей. Более четверти пациентов относятся к группе высокого риска с крайне неблагоприятным прогнозом. Несмотря на то что высокодозная полихимиотерапия (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) рассматривается как один из способов улучшения результатов в группе неблагоприятного прогноза, единый подход к использованию этого метода пока отсутствует.

Цель исследования — оценить эффективность применения ВДПХТ с ауто-ТГСК и описать основные прогностические факторы в проспективной когорте пациентов с СЮ группы высокого риска.

Материалы и методы. В исследование включены 73 пациента с СЮ, получавших лечение в НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Все пациенты относились к группе высокого риска в связи с выявлением одного или нескольких факторов риска: локальных (исходный объем опухоли >200 мл, осевая локализация, плохой ответ на терапию; n = 55; 76 %), метастатического поражения (п = 58; 80 %), развития химиочувствительного рецидива заболевания (п = 7; 9 %). Всем пациентам проводилась ВДПХТ по схеме бусуль-фан 16мг/кг, мелфалан 140мг/м². Для дополнительной оценки факторов риска у пациентов с первично-диссеминированными формами заболевания использована балльная шкала R. Ladenstein и соавт., в соответствии с которой пациентов делили на группы стандартного (n = 20), высокого (n = 26) и сверхвысокого (n = 12) риска.

Результаты. Пятилетняя общая и бессобытийная выживаемость для всей группы пациентов составила 40 и 37 % соответственно. В группе пациентов с неоперабельным первичным очагом осевой локализации 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 48 и 45 % соответственно. Режим характеризовался приемлемой токсичностью, основными негематологическими проявлениями были инфекционные осложнения (n = 61) и мукозит желудочно-кишечного тракта (n = 31). Один пациент умер в связи с развитием осложнений. В рамках многофакторного анализа основными факторами риска были ответ на полихимиотерапию (hazard ratio (HR) 2,2;p <0,01), поражение костного мозга (HR 5,0;p = 0,01), объем первичного очага (HR 1,9;p = 0,01), число метастазов в кости (HR 2,2;p = 0,05). Значение по шкале R. Ladenstein коррелировало с прогнозом заболевания, 5-летняя общая выживаемость в группе сверхвысокого риска составила 8 %.

Заключение. ВДПХТ с ауто-ТГСК потенциально способна улучшить результаты лечения у пациентов с СЮ группы высокого риска. Клиническая балльная шкала позволяет прогнозировать исход заболевания. Прогноз группы сверхвысокого риска остается крайне неблагоприятным.

1. Delatte O., Zucman J., Plougastel B. et al. Gene fusions with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumors. Nature 1992;359(6391):162— 5. DOI: 10.1038/359162a0.

2. Kim S.K., Park Y.K. Ewing sarcoma: a chronicle of molecular pathogenesis. Hum Pathol 2016;55:91-100. DOI: 10.1016/j.humpath.2016.05.008.

3. Gaspar N., Hawkins D.S., Dirksen U. et al. Ewing sarcoma: current management and future approaches through collaboration. J Clin Oncol 2015;33(27):3036—46. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5256.

4. Karski E.E., McIlvaine E., Segal M.R. et al. Identification of discrete prognostic groups in Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2016;63(1):47—53. DOI: 10.1002/pbc.25709.

5. Ladenstein R., Potschger U., Le Deley M.C. et al. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING99 trial. J Clin Oncol 2010;28(20):3284—91. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.9864.

6. Biermann J.S., Chow W., Reed D.R. et al. NCCN Guidelines Insights: Bone Cancer, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(2):155—67. DOI: 10.6004/jnccn.2017.0017.

7. Whelan J., Le Deley M.S., Dirksen U. et al. High-dose chemotherapy and blood autologous stem-cell rescue compared with standard chemotherapy in localized high-risk ewing sarcoma: results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol 2018;36(31):3110—9. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.2516.

8. Dirksen U., Brennan B., Le Deley M.C. et al. High-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy and lung radiation in ewing sarcoma with pulmonary metastases: results of the european Ewing tumour working initiative of National Groups, 99 Trial and EWING 2008. J Clin Oncol 2019; JCO1900915. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1200/JCO.19.00915.

9. Юхта Т.В., Пунанов Ю.А., Казанцев И.В. и др. Комбинированное лечение детей и подростков с опухолями семейства саркомы Юинга (25-летний опыт). Вопросы онкологии 2015;61(2):233—8.

10. Linn P.P., Jaffe N., Herzog C.E. et al. Chemotherapy response is an important predictor of local recurrence in Ewing sarcoma. Cancer 2007;109(3):603—11. DOI: 10.1002/cncr.22412.

11. Hanafy E., Al Jabri A., Gadelkarim G. et al. Tumor histopathological response to neoadjuvant chemotherapy in childhood solid malignancies: is it still impressive? J Investig Med 2018;66(2):289—97. DOI: 10.1136/jim-2017-000531.

12. Duarte R.F., Labopin M., Bader P. et al. Indications for haematopoietic stem cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2019. Bone Marrow Transplant 2019;54(10):1525—52. DOI: 10.1038/s41409-019-0516-2.

13. Majhail N.S., Farnia S.H., Carpenter P.A. et al. Indications for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(11):1863—9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.032.

14. Casali P.G., Bielack S., Abecassis N. et al. Bone sarcomas: ESMO-PaedCan-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv79—95. DOI: 10.1093/annonc/mdy310.

15. Иванова Н.М., Алейникова О.В., Мен-ткевич Г.Л. и др. Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с саркомой Юинга из группы высокого риска. Детская онкология 2003;3:26-31.

16. Нисиченко О.А., Дзампаев А.З., Ниси-ченко Д.В. и др. Лечение детей с опухолью саркомы Юинга костей таза: опыт Восточно-Европейской группы по изучению сарком. Онкопедиатрия 2015;2(3):313—4.

17. Cherny N.L., Sullivan R., Dafni U. et al. A standardized, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: The European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale. Ann Oncol 2015;26(8):1547—73. DOI: 10.1093/annonc/mdv249.

18. Schuck A., Ahrens S., Paulussen M. et al. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(1):168—77. DOI: 10.1016/s0360-3016(02)03797-5.

19. Bolling T., Dirksen U., Ranft A. et al. Radiation toxicity following busulfan/ melphalan high-dose chemotherapy in the EURO-EWING-99-trial: Review of GPOH data. Stralenther Onkol 2009;185(Suppl 2):21—2. DOI: 10.1007/s00066-009-1009-9.

20. Juergens H., Ranft A., Paulssen M. et al. Treosulfan-based high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in high-risk Ewing sarcoma. J Clin Oncol 2009;27(15_Suppl):10546. DOI: 10.1200/jco.2009.27.

21. Luksch R., Tienghi A., Hall K.S. et al. Primary metastatic Ewing’s family tumors: results of the Italian Sarcoma Group and Scandinavian Sarcoma Group ISG/SSG IV Study including myeloablative chemotherapy and total-lung irradiation. Ann Oncol 2012;23(11):2970—6. DOI: 10.1093/annonc/mds117.

22. Skinner R., Mulder R.L., Kremer L.C. et al. Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: A report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol 2017;18(2):e75—90. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30026-8.

23. Van Dorp W., Mulder R.L., Kremer L.C. et al. Recommendations for premature ovarian insufficiency surveillance for female survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer: a report from the international late effects of childhood cancer guideline harmonization group in collaboration with the PanCareSurFup consortium. J Clin Oncol 2016;34(28):3440—50. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.3288.

24. Rasper M., Jabar S., Ranft A. et al. The value of high-dose chemotherapy in patients with first relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2014;61(8):1382—6. DOI: 10.1002/pbc.25042.

25. Burdach S., Thiel U., Schoniger M. et al. Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with high-dose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary bone metastases. Bone Marrow Transplant 2010;45(3):483—9. DOI: 10.1038/bmt.2009.184.

26. Thiel U., Wawer A., von Luettichau I. et al. Bone marrow involvement identifies a subgroup of advanced Ewing sarcoma patients with fatal outcome irrespective of therapy in contrast to curable patients with multiple bone metastases but unaffected marrow. Oncotarget 2016;7(43):70957—68. DOI: 10.18632/oncotarget.10938.