Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы
Аннотация
Прогресс последних 15 лет в терапии множественной миеломы ассоциируется с применением новых препаратов (бортезомиб, леналидомид) и широким использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Несмотря на то что множественная миелома остается неизлечимым заболеванием, медиана общей выживаемости пациентов в России в 2006–2016 гг. достигла 55–68 мес. Ингибиторы протеасомы 2‑го поколения (карфилзомиб, иксазомиб) различаются по химической структуре и фармакологическим характеристикам. Схемы на их платформе (KRd (карфилзомиб, леналидомид, дексаметазон), IRd (иксазомиб, леналидомид, дексаметазон) и Kd (карфилзомиб, дексаметазон)) являются новым стандартом лечения рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломы, демонстрирующим преимущества по выживаемости и частоте ответов даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом. В исследовании III фазы ENDEAVOR применение карфилзомиба увеличивало выживаемость пациентов по сравнению с бортезомибом. Оптимальный дозовый режим использования карфилзомиба отработан в исследовании A.R.R.O.W. Активность иксазомиба сопоставима с таковой бортезомиба, однако оральный способ назначения и низкая неврологическая токсичность обеспечивают возможность проведения максимально длительной терапии. В настоящем обзоре представлены сведения по механизмам действия ингибиторов протеасомы и результатам основных клинических исследований. Отдельно обсуждается проблема преодоления новыми препаратами резистентности к бортезомибу.
Об авторе
С. В. Семочкин
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия
Россия
Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1
Россия, 123182 Москва, ул. Пехотная, 3
Список литературы
1. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4): 52–61. DOI: 10.1093/annonc/mdx096.
2. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаев Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3): 50–6. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56.
3. Скворцова Н.В., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б. и др. Эпидемиология множественной миеломы в Новосибирске (Сибирский федеральный округ). Клиническая онкогематология 2019;12(1):86–94. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-86-94.
4. Dimopoulos M.A., Goldschmidt H., Niesvizky R. et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1327–37. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30578-8.
5. Vincenz L., Jäger R., O’Dwyer M., Samali A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response: targeting the Achilles heel of multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2013;12(6):831–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0782.
6. Hershko A., Heller H., Elias S., Ciechanover A. Components of ubiquitin-protein ligase system. Resolution, affinity purification, and role in protein breakdown. J Biol Chem 1983;258(13):8206–14.
7. Clague M.J, Urbé S. Ubiquitin: same molecule, different degradation pathways. Cell 2010;143(5):682–5. DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.012.
8. Roos-Mattjus P., Sistonen L. The ubiquitin-proteasome pathway. Ann Med 2004;36(4):285–95.
9. Scheffner M., Nuber U., Huibregtse J.M. Protein ubiquitination involving an E1-E2-E3 enzyme ubiquitin thioester cascade. Nature. 1995;373(6509):81–3. DOI: 10.1038/373081a0.
10. Zhuang J., Shirazi F., Singh R.K. et al. Ubiquitin-activating enzyme inhibition induces an unfolded protein response and overcomes drug resistance in myeloma. Blood 2019;133(14):1572–84. DOI: 10.1182/blood-2018-06-859686.
11. Kimura H., Caturegli P., Takahashi M., Suzuki K. New Insights into the Function of the Immunoproteasome in Immune and Nonimmune Cells. J Immunol Res 2015;2015:541984. DOI: 10.1155/2015/541984.
12. Fabre C., Mimura N., Bobb K. et al. Dual inhibition of canonical and noncanonical NF-κB pathways demonstrates significant antitumor activities in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2012;18(17):4669–81. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0779.
13. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352(24):2487–98. DOI: 10.1056/NEJMoa043445.
14. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359(9):906–17. DOI: 10.1056/NEJMoa0801479.
15. Spencer A., Lentzsch S., Weisel K. et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079–87. DOI: 10.3324/haematol.2018.194118.
16. Richardson P.G., Oriol A., Beksac M. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;S1470–2045(19):30152–4. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4.
17. Mu S.D., Ai L.S., Qin Y., Hu Y. Subcutaneous versus intravenous bortezomib administration for multiple myeloma patients: a meta-analysis. Curr Med Sci 2018;38(1):43–50. DOI: 10.1007/s11596-018-1844-y.
18. Tan C.R.C., Abdul-Majeed S., Cael B., Barta S.K. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of bortezomib. Clin Pharmacokinet 2019;58(2):157–68. DOI: 10.1007/s40262-018-0679-9.
19. Gupta N., Hanley M.J., Xia C. et al. Clinical pharmacology of ixazomib: the first oral proteasome inhibitor. Clin Pharmacokinet 2019;58(4):431–49. DOI: 10.1007/s40262-018-0702-1.
20. Khan M.L., Stewart A.K. Carfilzomib: a novel second-generation proteasome inhibitor. Future Oncol 2011;7(5):607–12. DOI: 10.2217/fon.11.42.
21. Wang Z., Yang J., Kirk C. et al. Clinical pharmacokinetics, metabolism, and drugdrug interaction of carfilzomib. Drug Metab Dispos 2013;41(1):230–7. DOI: 10.1124/dmd.112.047662.
22. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012;120(14):2817–25. DOI: 10.1182/blood-2012-05-425934.
23. Hajek R., Masszi T., Petrucci M.T. et al. A randomized phase III study of carfilzomib vs low-dose corticosteroids with optional cyclophosphamide in relapsed and refractory multiple myeloma (FOCUS). Leukemia 2017;31(1):107–14. DOI: 10.1038/leu.2016.176.
24. Moreau P., Mateos M.V., Berenson J.R. et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19(7):953–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30354-1.
25. Stewart A.K., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372(2): 142–52. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321.
26. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Ludwig H. et al. Improvement in overall survival with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 2018;36(8):728–34. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.5032.
27. Facon T., Lee J.H., Moreau P. et al. Randomized phase 3 study of carfilzomib or bortezomib with melphalan-prednisone for transplant-ineligible, NDMM patients. Blood 2019. DOL: 10.1182/blood-2018-09-874396.
28. Zimmerman T., Raje N.S., Vij R. et al. Final results of a phase 2 trial of extended treatment (tx) with carfilzomib (CFZ), lenalidomide (LEN), and dexamethasone (KRd) plus autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASH 2016. Blood 2016;128:675.
29. Gay F.M., Cerrato Ch., Scalabrini D.R. et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (KRd) induction-autologous transplant (ASCT)-Krd consolidation vs KRd 12 cycles vs carfilzomib-cyclophosphamide-dexamethasone (KCd) induction-ASCT-KCd consolidation: analysis of the randomized forte trial in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASH 2018. Blood 2018;132:121. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112093.
30. Gay F.M., Scalabrini D.R., Belotti A. et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (KRd) vs carfilzomib-cyclophosphamidedexamethasone (KCd) induction: planned interim analysis of the randomized FORTE trial in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). ASCO 2017. J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):8003. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.8003.
31. Zhao F., Yang B., Wang J. et al. Incidence and risk of cardiac toxicities in patients with relapsed and refractory multiple myeloma treated with carfilzomib. Drug Des Devel Ther 2018;12:1525–31. DOI: 10.2147/DDDT.S159818.
32. Bringhen S., Milan A., D'Agostino M. et al. Prevention, monitoring and treatment of cardiovascular adverse events in myeloma patients receiving carfilzomib A consensus paper by the European Myeloma Network and the Italian Society of Arterial Hypertension. J Intern Med 2019. DOI: 10.1111/joim.12882.
33. Richardson P.G., Zweegman S., O’Donnell E.K. et al. Ixazomib for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother 2018;19(17):1949–68. DOI: 10.1080/14656566.2018.1528229.
34. Kupperman E., Lee E.C., Cao Y. et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res 2010;70(5):1970–80. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2766.
35. Richardson P.G., Avet-Loiseau H., Antonio Palumbo A. et al. Efficacy and safety of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) by cytogenetic risk status in the global phase III TOURMALINE-MM1 study. ASCO 2016. J Clin Oncol 2016;34(15_suppl):8018–8. DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.8018.
36. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.
37. Dimopoulos M.A., Gay F., Schjesvold F. et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2019;393(10168):253–64. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)33003-4.
38. Harrison S.J., Mainwaring P., Price T. et al. Phase I clinical trial of marizomib (NPI-0052) in patients with advanced malignancies including multiple myeloma: study NPI-0052-102 final results. Clin Cancer Res 2016;22(18):4559–66. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2616.
39. Spencer A., Harrison S., Zonder J. et al. A phase I clinical trial evaluating marizomib, pomalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma (NPI-0052-107): final study results. Br J Haematol 2018;180(1):41–51. DOI: 10.1111/bjh.14987.
40. Sanchez E., Li M., Wang C.S. et al. Antiangiogenic and anti-multiple myeloma effects of oprozomib (OPZ) alone and in combination with pomalidomide (Pom) and/or dexamethasone (Dex). Leuk Res 2017;57:45–54. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.03.002.
41. Berkers C.R., Leestemaker Y., Schuurman K.G. et al. Probing the specificity and activity profiles of the proteasome inhibitors bortezomib and delanzomib. Mol Pharm 2012;9(5):1126–35. DOI: 10.1021/mp2004143.
42. Vogl D.T., Martin T.G., Vij R. et al. Phase I/II study of the novel proteasome inhibitor delanzomib (CEP-18770) for relapsed and refractory multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2017;58(8):1872–9. DOI: 10.1080/10428194.2016.1263842.
43. Chauhan D., Tian Z., Zhou B. et al. In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res 2011;17(16):5311–21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0476.
44. Besse A., Besse L., Kraus M. et al. Proteasome inhibition in multiple myeloma: head-to-head comparison of currently available proteasome inhibitors. Cell Chem Biol 2019;26(3):340–51. DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.11.007.
Для цитирования:
Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29-40. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40
For citation:
Semochkin S.V. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Oncohematology. 2019;14(2):29-40. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40
Просмотров: 291
Послать статью по эл. почте 