Венозные тромбозы у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом, получающих программную химиотерапию в Республике Беларусь

Цель исследования – уточнить условия возникновения тромбозов и оценить влияние антикоагулянтной терапии на выживаемость и исход тромбоза у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих программную химиотерапию.

Материалы и методы. В исследование включены 592 пациента, получавших терапию по поводу ОЛЛ в РНПЦ ДОГИ (Минск, Беларусь) с 2008 по 2017 г. Из них у 42 пациентов на различных этапах терапии зарегистрировано развитие венозного тромбоза различной локализации.

Результаты. Кумулятивная частота выявления тромбоза составила 7,5 ± 1,1 %. Применение пегилированной аспарагиназы (PEG-asp) в дозе 1000 МЕ / м2 на этапе индукционной терапии увеличило относительный риск возникновения тромбоза в первые 5 нед лечения в 3 раза (относительный риск 3,4; 95 % доверительный интервал 0,98–11,9) по сравнению с пациентами, не получавшими PEG-asp. Кумулятивная частота выявления тромбозов у пациентов с режимом постиндукционной L-аспарагиназы (L-asp) в дозе 25 000 МЕ / м2 составила 14,7 ± 2,6 %, что было выше (р = 0,0536), чем при использовании L-asp в других режимах дозирования. Кроме ОЛЛ как основного заболевания, приема химиопрепаратов, другие факторы риска развития тромбоза (тромбофилия, наличие антифосфолипидных антител, снижение активности естественных антикоагулянтов) в различном сочетании были у половины (23 из 42) пациентов с венозным тромбозом. Терапевтическую дозу низкомолекулярных гепаринов (НМГ) 150–200 МЕ / кг получали 30 пациентов. На период тромбоцитопении от 100 до 35 × 109 / л продолжительностью до 4 нед редуцированную суточную дозу НМГ получали 12 пациентов. Редукция дозы НМГ проводилась пропорционально содержанию тромбоцитов в крови. После восстановления содержания тромбоцитов более 100 × 109 / л пациенты продолжали лечение НМГ в суточной дозе 150–200 анти-Ха МЕ / кг. Редуцирование дозы НМГ на этапе химиоиндуцированной тромбоцитопении не повлияло на исход тромбоза (χ2 = 0,494; p = 0,78). Завершили поддерживающую терапию 38 из 42 пациентов с тромбозом, бессобытийная выживаемость составила 83,0 ± 8,0 %, что не отличалось (р = 0,654) от таковой у пациентов без тромбозов (81,0 ± 2,0 %).

Заключение. Наличие венозного тромбоза на фоне предлагаемой схемы противотромботической терапии с применением НМГ не привело к снижению бессобытийной выживаемости пациентов с ОЛЛ по сравнению с пациентами, не имевшими тромбозов. Редуцирование терапевтической дозы НМГ не повлияло на исход тромбоза в анализируемых группах. 

1. Жарикова Л.И., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Тромбозы у детей с острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(3):39–47. DOI: 10.24287/1726-1708-2015-14-3-39-47.

2. Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–9. DOI: 10.3322/caac.20121.

3. Vora A., Goulden N., Wade R. et al. Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013;14(3):199–209. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70600-9.

4. Raetz E.A., Salzer W.L. Tolerability and efficacy of L-asparaginase therapy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(7):554–63. DOI: 10.1097/MPH.0b013e3181e6f003.

5. Payne J.H., Vora A.J. Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2007;138(4):430–9. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06677.x.

6. Athale U.H., Laverdiere C., Nayiager T. et al. Evaluation for inherited and acquired prothrombotic defects predisposing to symptomatic thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia: a protocol for a prospective, observational, cohort study. BMC Cancer 2017;17(1):313. DOI: 10.1186/s12885-017-3306-5.

7. Tuckuviene R., Ranta S., Albertsen B.K. et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost 2016;14(3):485–94. DOI: 10.1111/jth.13236.

8. Caruso V., Iacoviello L., Di Castelnuovo A. et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006;108(7):2216–22. DOI: 10.1182/blood-2006-04-015511.

9. Hunault-Berger M., Chevallier P., Delain M. et al. Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: the CAPELAL study. Haematologica 2008;93(10):1488–94. DOI: 10.3324/haematol.12948.

10. Sutor A.H., Mall V., Thomas K.B. Bleeding and thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia, treated according to the ALL-BFM-90 protocol. Klin Padiatr 1999;211(4):201–5. DOI: 10.1055/s-2008-1043788.

11. Bezeaud A., Drouet L., Leverger G. et al. Effect of L-asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia on plasma vitamin K-dependent coagulation factors and inhibitors. J Pediatr 1986;108(5 Pt 1): 698–701.

12. Conard J., Horellou M.H., Van Dreden P. et al. Decrease in protein C in L-asparaginase-treated patients. Br J Haematol 1985;59(4):725–34.

13. Kearon С., Akl E., Ornelas J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST 2016;149(2):315–52. DOI: 10.1016/j.chest.2015.11.026.

14. Carrier M., Khorana A., Zwicker J. et al. Management of challenging cases of patients with cancerassociated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2013;11(9):1760–5. DOI: 10.1111/jth.12338.

15. Saccullo G., Malato A., Raso S. et al. Cancer patients requiring interruption of long-term warfarin because of surgery or chemotherapy induced thrombocytopenia: the use of fixed subtherapeutic doses of low molecular weight heparin. Am J Hematol 2012;87(4):388–91. DOI: 10.1002/ajh.23122.

16. Kerlin B., Stephens J., Hogan M. et al. Development of a pediatric-specific clinical probability tool for diagnosis of venous thromboembolism: a feasibility study. Pediatr Res 2015;77(3):463–71. DOI: 10.1038/pr.2014.198.

17. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698–703.

18. Nasiruddin, Zahur-ur-Rehman, Anwar M. et al. Frequency of factor V Leiden mutation. J Coll Physicians Surg Pak 2005;15(1):15–7. DOI: 01.2005/JCPSP.1517.

19. Kenet G., Lütkhoff L.K., Albisetti M. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 2010;121(16):1838–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913673.

20. Mannucci P.M., Franchini M. Classic thrombophilic gene variants (2015). Thromb Haemost 2015;114(5):885–9. DOI: 10.1160/TH15-02-0141.

21. Жарков П.А., Ройтман Е.В., Свирин П.В. и др. Влияние носительства протромботических полиморфизмов на риск развития венозного тромбоза у детей. Гематология и трансфузиология 2012;57(4):27–34.

22. Babilonia K.M., Golightly L.K., Gutman J.A. et al. Antithrombotic therapy in patients with thrombocytopenic cancer: outcomes associated with reduced-dose, low-molecular-weight heparin during hospitalization. Clin Appl Thromb Hemost 2014;20(8):799–806. DOI: 10.1177/1076029614543140.

23. Dmitriev E.V. Nadroparin and dalteparin pharmacokinetics in thromboses complicated the treatment of children with on - cological diseases. The Book of Abstracts The Congress on Open Is - sues in Thrombosis and Hemostasis 2018 jointly with the 9th Russian Conference on Clinical Hemostasiology and Hemorheology, Saint Petersburg, Russia October 4–6, 2018, p 60. www.coith2018.com.