Механизмы резистентности В-линейного острого лимфобластного лейкоза при примененииCD19-направленной иммунотерапии

наиболее бурно развивающаяся область клинической онкогематологии. Существенные успехи иммунотерапии связаны с таргетированием антигена CD19, экспрессированного на поверхности опухолевых клеток при В-линейном остром лимфобластном лейкозе и В-клеточных лимфомах. CD19-направленная терапия в мире одобрена к клиническому применению в 2 форматах: CD3 × CD19 биспецифичный препарат (блинатумомаб) и аутологичный клеточный продукт CD19 CAR-T-лимфоциты (chimeric antigen receptor T-lymphocyte). Первый опыт клинического применения данных препаратов показал беспрецедентную эффективность в терапии рецидивов и рефрактерных форм В-линейных лейкозов и лимфом у детей и взрослых. Результаты первых исследований также продемонстрировали, что опухоли способны ускользать из-под иммунологического контроля и терять чувствительность к CD19-направленной иммунотерапии. Механизмы ускользания активно изучаются и включают разнообразные биологические пути: от альтернативного сплайсинга изоформ CD19 до иммуносупрессивного микроокружения опухоли. В настоящем обзоре кратко суммированы данные о механизмах резистентности В-линейных опухолей к CD19-направленной иммунотерапии и потенциальных путях ее преодоления.

1. Kantarjian H.M., Stein A.S., Bargou R.C. et al. Blinatumomab treatment of older adults with relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia: results from 2 phase 2 studies. Cancer 2016;122(14):2178–85. DOI: 10.1002/cncr.30031. PMID: 27143254.

2. Von Stackelberg A., Locatelli F., Zugmaier G. et al. Phase I/phase II study of blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2016;34(36):4381–9. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.3301. PMID: 27998223.

3. Wang M. CAR T-cell therapy effective in B acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 2017;18(6):e314. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30364-9. PMID: 28528746.

4. Zugmaier G., Klinger M., Schmidt M., Subklewe M. Clinical overview of antiCD19 BiTE® and ex vivo data from antiCD33 BiTE® as examples for retargeting T-cells in hematologic malignancies. Mol Immunol 2015;67(2 Pt A):58–66. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.02.033. PMID: 25883042.

5. Ruella M., Maus M.V. Catch me if you can: leukemia escape after CD19-directed T-cell immunotherapies. Comput Struct Biotechnol J 2016;14:357–62. DOI: 10.1016/j.csbj.2016.09.003. PMID: 27761200.

6. Weiland J., Pal D., Case M. et al. BCPALL blasts are not dependent on CD19 expression for leukaemic maintenance. Leukemia 2016;30(9):1920–3. DOI: 10.1038/leu.2016.64. PMID: 27055873.

7. Mejstríková E., Hrusak O., Borowitz M.J. et al. CD19-negative relapse of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia following blinatumomab treatment. Blood Cancer J 2017;7(12):659. DOI: 10.1038/s41408-017-0023-x. PMID: 29259173.

8. Wilkie S., Burbridge S.E., Chiapero-Stanke L. et al. Selective expansion of chimeric antigen receptor-targeted Tcells with potent effector function using interleukin-4. J Biol Chem 2010;285(33): 25538–44. DOI: 10.1074/jbc.M110.127951. PMID: 20562098.

9. Глуханюк Е.В., Илларионова О.И., Кашпор С.А. и др. Изменение экспрессии CD19 опухолевыми клетками при применении блинатумомаба у детей с рецидивами и рефрактерным течением В-линейного острого лимфобластного лейкоза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017;16(4):21–6. DOI: 10.24287/1726-1708-2017-16-4-21-26.

10. Illarionova O., Gluhanyuk E., Kashpor S., et al. Changes in leukemic blasts CD19 expression in children with relapsed/ refractory B-cell precursor ALL treated with blinatumomab. Blood 2017;130(Suppl. 1):3991.

11. Cherian S., Miller V., McCullouch V. et al. A novel flow cytometric assay for detection of residual disease in patients with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma post anti-CD19 therapy. Cytometry B Clin Cytom 2016;94(1):112–20. DOI: 10.1002/cyto.b.21482. PMID: 27598971.

12. Wang X., Sénéchal B., Curran K.J. et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378(5):449–59. DOI: 10.1056/NEJMoa1709919. PMID: 29385376.

13. Fraietta J.A., Lacey S.F., Orlando E.J. et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor(CAR) T-cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 2018;24(5):563–71. DOI: 10.1038/s41591-018-0010-1. PMID: 29713085.

14. Zhang L., Song Y., Liu D. CD19 CAR-Tcell therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: factors affecting toxicities and long-term efficacies. J Hematol Oncol 2018;11(1):41–5. DOI: 10.1186/s13045-018-0593-5. PMID: 29544528.

15. Nägele V., Kratzer A., Zugmaier G. et al. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol 2017;6(1):14. DOI: 10.1186/s40164-017-0074-5. PMID: 28533941.

16. Duell J., Dittrich M., Bedke T. et al. Frequency of regulatory T-cells determines the outcome of the T-cellengaging antibody blinatumomab in patients with B-precursor ALL. Leukemia 2017;31(10):2181–90. DOI: 10.1038/leu.2017.41. PMID: 28119525.

17. Sotillo E., Barrett D.M., Black K.L. et al. Convergence of acquired mutations and alternative splicing of CD19 enables resistance to CART-19 immunotherapy. Cancer Discov 2015;5(12):1282–95. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1020. PMID: 26516065.

18. Fischer J., Paret C., Malki E. et al. CD19 isoforms enabling resistance to CART-19 immunotherapy are expressed in B-ALL patients at initial diagnosis. J Immunother 2017;40(5):187–95. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000169. PMID: 28441264.

19. Braig F., Brandt A., Goebeler M. et al. Resistance to anti-CD19/CD3 BiTE in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted CD19 membrane trafficking. Blood 2017;129(1):100–4. DOI: 10.1182/blood-2016-05-718395. PMID: 27784674.

20. Rayes A., McMasters R.L., O’Brien M.M. Lineage switch in MLL-rearranged infant leukemia following CD19-directed therapy. Pediatr Blood Cancer 2016;63(6):1113–5. DOI: 10.1002/pbc.25953. PMID: 26914337.

21. Gardner R., Wu D., Cherian S. et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLLrearranged B-ALL from CD19 CAR-Tcell therapy. Blood 2016;127(20):2406–10. DOI: 10.1182/blood-2015-08-665547. PMID: 26907630.

22. Nagel I., Bartels M., Duell J. et al. Hematopoietic stem cell involvement in BCR-ABL1 – positive ALL as a potential mechanism of resistance to blinatumomab therapy. Blood 2017;130(18):2027–32. DOI: 10.1182/blood-2017-05-782888. PMID: 28827408.

23. Fielding A.K., Ph D., Schuh A.C., Dombret H. et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376(9):836–47. DOI: 10.1056/NEJMoa1609783. PMID: 28249141.

24. Topp M.S., Stelljes M., Zugmaier G. et al. Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/refractory Bprecursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018;32(2):562–5. DOI: 10.1038/leu.2017.306. PMID: 28990581.

25. Ruella M., Barrett D.M., Kenderian S.S. et al. Dual CD19 and CD123 targeting prevents antigen-loss relapses after CD19directed immunotherapies. J Clin Invest 2016;126(10):3814–26. DOI: 10.1172/JCI87366. MID: 27571406.

26. Ueda M., de Lima M., Caimi P. et al. Concurrent blinatumomab and donor lymphocyte infusions for treatment of relapsed pre-B-cell ALL after allogeneic hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant 2016;51(9):1253–5. DOI: 10.1038/bmt.2016.104. PMID: 27088374.

27. Qin H., Haso W., Nguyen S.M., Fry T.J. Preclinical development of bispecific chimeric antigen receptor targeting both CD19 and CD22. Blood 2015;126(23):4427.

28. Zah E., Lin M.Y., Silva-Benedict A. et al. T-cells expressing CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptors prevent antigen escape by malignant B-cells. Cancer Immunol Res 2016;4(6):498–508. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0231. PMID: 27059623.

29. Spiess C., Zhai Q., Carter P.J. Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies. Mol Immunol 2015;67(2 Pt A):95–106. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.01.003. PMID: 25637431.

30. Bachanova V., Frankel A.E., Cao Q. et al. Phase I study of a bispecific liganddirected toxin targeting CD22 and CD19 (DT2219) for refractory B-cell malignancies. Clin Cancer Res 2015;21(6):1267–72. DOI: 10.1158/10780432.CCR-14-2877. PMID: 25770294.

31. Kantarjian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M. et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2016;375(8):740–53. DOI: 10.1056/NEJMoa1509277. PMID: 27292104.

32. Fry T.J., Stetler-Stevenson M., Shah N.N. et al. Clinical activity and persistence of anti-CD22 chimeric antigen receptor in children and young adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2015;126(23):1324.

33. Köhnke T., Krupka C., Tischer J. et al. Increase of PD-L1 expressing B-precursor ALL cells in a patient resistant to the CD19/CD3-bispecific T-cell engager antibody blinatumomab. J Hematol Oncol 2015;8:111. DOI: 10.1186/s13045-015-0213-6. PMID: 26449653.

34. Assi R., Kantarjian H., Short N.J. et al. Safety and efficacy of blinatumomab in combination with a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of relapsed philadelphia chromosome-positive leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17(12):897–901. DOI: 10.1016/j.clml.2017.08.101. PMID: 28927784.

35. Sokolov A.N., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V. et al. Blinatumomab + tyrosine kinase inhibitors with no chemotherapy in BCR-ABL-positive or IKZF1-deleted or FLT3-ITD-positive relapsedre/fractory acute lymphoblastic leukemia patients high molecular remission rate and toxicity profile. Blood 2017;130(Suppl 1):3884.

36. Lacy M.Q., Jacobus S., Blood E.A. et al. Phase II study of interleukin-12 for treatment of plateau phase multiple myeloma (E1A96): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Leuk Res 2009;33(11):1485–9. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.01.020. PMID: 19243818.

37. Jaspers J.E., Brentjens R.J. Development of CAR T-cells designed to improve antitumor efficacy and safety. Pharmacol Ther 2017;178:83–91. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.03.012. PMID: 28342824.

38. Chong E.A., Melenhorst J.J., Lacey S.F. et al. PD-1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR) – modified Tcells: refueling the CAR. Blood 2017;129(8):1039–42. DOI: 10.1182/blood-2016-09-738245. PMID: 28031179.