ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИИ

Введение. Молекулярно-генетический фенотип (носительство одной из мутаций JAK2V617F (JAK2+), MPL (MPL+), CALR (CALR1+ – 1-й тип, CALR2+ – 2-й тип), его отсутствие – тройной-негативный (ТН) статус при эссенциальной тромбоците- мии (ЭТ) рассматриваются в качестве фактора, влияющего на развитие тромбогеморрагических осложнений.

Цель исследования – оценить наличие и характер взаимосвязей между молекулярно-генетическими нарушениями, клинико-лабораторными параметрами и развитием осложнений, прогнозом течения ЭТ.

Методы. Проанализированы данные, полученные на этапе диагностики и последующего динамического наблюдения за 240 пациентами с ЭТ (критерии ВОЗ 2008 г.). Исследовались показатели гемограммы, результаты молекулярно-генетических методов: полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) для определения мутации JAK2V617F, полимеразной цепной реакции с последующим анализом ПДРФ (ПЦР-ПДРФ) для выявления мутаций MPL и прямого секвенирования для обнаружения CALR. Регистрировались тромботические и/или геморрагические осложнения: артериальные/венозные тромбозы, острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и кровотечения. Проведен анализ общей выживаемости (ОВ) у пациентов с наличием/отсутствием осложнений, различных групп риска развития тромботических осложнений по шкале риска тромбозов при ЭТ (ВОЗ-ЭТ IPSET-thrombosis).

Результаты. Среди 240 пациентов у 183 (76,3 %) наблюдалось состояние без осложнений (БО), у 57 (23,7 %) развились осложнения, из них у 49 (85,9 %) больных – артериальные / венозные тромбозы, ОНМК и ОИМ (тромбозы+), у 11 (19,3 %) – кровотечения (геморрагии+). Тромботические осложнения в JAK2+ были у 50 / 182 (27,4 %) больных, TН – у 8 / 26 (30,7 %) пациентов, CALR1+ – у 2 / 11 (18,2 %). При CALR2+ и MPL+ тромбозов не отмечено (p < 0,001). Выявлено наличие статистически значимых различий по уровню тромбоцитов между пациентами групп «тромбозы+» и «геморрагии+» (р = 0,003), по уровню гемоглобина и лейкоцитов таковых отмечено не было (р = 0,75 и р = 0,47). Пациентов старше 60 лет было более половины в группах пациентов БО (51 %) и «тромбозы+» (59 %), а в группе «геморрагии+» – значительно меньше (36 %, р<0,001). По наличию сердечно-сосудистых факторов риска в анамнезе (БО – 24 %, «тромбозы+» – 69 % и «геморрагии+» – 36 %) подгруппы также значимо отличались (р<0,001). Различий по гипертромбоцитозу (более 1000.10 9 / л) и лейкоцитозу (более 11.10 9 / л) не получено (р = 0,85 и р = 0,72 соответственно). При анализе ОВ не выявлено статистически значимых различий между подгруппами с осложнениями и без них (р = 0,21) и группами по шкале ВОЗ-ЭТ (IPSET-thrombosis) (р = 0,068).

Заключение. Лейкоцитоз и гипертромбоцитоз не являются тромбогенными факторами. Мутация JAK2V617F ассоциирована с увеличением риска и частоты тромбозов, мутации CALR (вне зависимости от типа) не увеличивают риск и частоту тромбозов, но увеличивают частоту кровотечений.

1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). II Конгресс гематологов (апрель 2014 г.). М., 2014. [Melikyan A.L., Turkina A.G., Abdulkadyrov K.M. et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). II Congress of Hematology (April 2014). Moscow, 2014. (In Russ.)]. http://blood. ru/documents/clinical%20 guidelines/28.%20klinicheskierekomendacii-2014-xmpz-ph-neg.pdf

2. Гематология: Национальное руководство / Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. [Hematology: National Guidelines. Ed.: Rukavitsin O.A. Moscow: GEOTAR-Media, 2015. (In Russ.)].

3. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016,127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544. PMID: 27069254.

4. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2015,8(3):235–47. [Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Modern Approaches to essential thrombocythemia diagnosis and treatment: literature review and own experience. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2015,8(3):235–47 (In Russ.)].

5. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. [Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Myeloproliferative neoplasms. Moscow: Litterra, 2016 (In Russ.)].

6. Petrides P. CMPE 2014. Aktuelle empfelungen zu diagnostik und therapie chronisch myeloproliferativer erkrankungen 4. Aufgabe. München, 2014. 48 S.

7. Dambrauskiene R., Gerbutavicius R., Juozaityte E., Gerbutaviciene R. Thrombotic risk assessment in 185 WHOdefined essential thrombocythemia patients: single centre experience. Contep Oncol 2015,19(5):396–9. DOI: 10.5114/wo.2015.54083. PMID: 26793025.

8. Tefferi A., Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2015,90(2):162–73. DOI: 10.1002/ajh.23895. PMID: 25611051.

9. Rumi E., Gazzola M. How I treat essential thrombocythemia. Blood 2016,128(20):2403–14. DOI: 10.1182/blood-2016-05-643346. PMID: 27561316.

10. Wolanskyj A., Lasho T.L., Schwager S.M. et al. JAK2 mutation in essential thrombocythemia: clinical associations and long-term prognostic relevance. Br J Haematol 2005,131(2):208–13. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x. PMID: 16197451.

11. Baxter E., Scott L.M., Campbell PJ. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005,365(9464):1054–61. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)71142-9/ PMID: 15781101.

12. Cheung B., Radia D., Pantelidis P. et al. The presence of the JAK2V617F mutation is associated with higher hemoglobin and increased risk of thrombosis in essential thrombocythemia. Br J Hematol 2006,132(2):244–50. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05858.x. PMID: 16398659.

13. Passamonti F., Thiele J., Girodon F. et al. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis: a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2012,120(6):1197–201. DOI: 10.1182/blood-2012-01-403279. PMID: 22740446.

14. Barbui T., Finazzi G., Carobbio A. et al. Development and Validation of an International Prognostic Score of Thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 2012,120(26):5128–33. DOI: 10.1182/blood-2012-07-444067. PMID: 23033268.

15. Andrikovics H., Krahling T., Balassa K. et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica 2014,99(7):1184–90. DOI: 10.3324/haematol.2014.107482. PMID: 24895336.

16. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013,369(25):2391–405. DOI: 10.1056/nejmoa1312542. PMID: 24325359.

17. Pardanani A.D., Levine R.L., Lasho T. et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006,108(10):3472–6. DOI: 10.1182/blood-2006-04-018879. PMID: 16868251.

18. Al Assaf C., Van Obbergh F., Billiet J. et al. Analysis of phenotype and outcome in essential thrombocythemia with CALR or JAK2 mutations. Haematologica 2015,100(7):893–7. DOI: 10.3324/haematol.2014.118299. PMID: 25934766.

19. Asp J., Andréasson B., Hansson U..et al. Mutational status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcomes. Haematologia 2016,101(4):e129-e132. DOI: 10.3324/haematol.2015.138958. PMID: 26768689.

20. Rotunno G., Mannarelli C., Guglielmelli P. et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcomes in essenthial thrombocythemia. Blood 2014,123(10):1552–5. DOI: 10.1182/blood-2013-11-538983. PMID: 24371211.

21. Rumi E., Pietra D., Ferretti V. et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood 2014,123(10): 1544–51. DOI: 10.1182/blood-2013-11-539098. PMID: 24366362.

22. Who classification of tumors of haematopoetic and lymphoid tissues. Eds.: Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008. ISBN: 978-92-832-2431-0.

23. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008,22(1):14–22. DOI: 10.1038/sj.leu.2404955. PMID: 17882280.

24. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organisation diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocethemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an and hoc international expert panel. A. Leukemia 2007,22(1):14–22. DOI: 10.1182/blood-2007-04-083501. PMID: 17488875.

25. Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica 2005,90(8):1128–32. PMID: 16079113.

26. Carobbio A., Thiele J., Passamonti F. et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in who-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood 2011,117(22):5857–9. DOI: 10.1182/blood-2011-02-339002. PMID: 21490340.

27. Passamonti F., Rumi E., Arcaini L. et al. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients. Haematologica 2008,93(11):1645–51. DOI: 10.3324/haematol.13346. PMID: 18790799.

28. Tefferi A., Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2017,92(1):94–108. DOI: 10.1002/ajh.24607. PMID: 27991718.

29. Finazzi G., Rambaldi A., Guerini V. et al. Risk of thrombosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera according to JAK2V617F status. Haematologica 2007,92(1):135–6. PMID: 17229651.

30. Finazzi G., Carobbio A., Guglielmelli P. et al. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood 2014,124(16):2611–2. DOI: 10.1182/blood-2014-08-596676. PMID: 25323688.

31. Tefferi A., Wassie E.A., Lasho T.L. et al. Calreticulin mutations and long-term survival in essential thrombocythemia. Leukemia 2014,28(12):2300–3. DOI: 10.1038/leu.2014.148. PMID: 24791854.

32. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 2013,369(25):2391–405. DOI: 10.1056/nejmoa1311347. PMID: 24325356.

33. Campbell P.J., MacLean C., Beer P.A. et al. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort. Blood 2012,120(7):1409–11. DOI: 10.1182/blood-2012-04-424911. PMID: 22709688.

34. Carobbio A., Finazzi G., Guerini V. et al. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status. Blood 2007,109(6):2310–3. DOI: 10.1182/blood-2006-09-046342. PMID: 17110452.

35. Carobbio A., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Leukocytosis and risk stratification assessment in essential thrombocythemia. J Clin Oncol 2008,26(16):2732–6. DOI: 10.1200/jco.2007.15.3569. PMID: 18443353.

36. Bertozzi I., Peroni E., Coltro G. et al. Thrombotic risk correlates with mutational status in true-essential thrombocythemia. Eur J Clin Invest 2016,46(8):683–9. DOI: 10.1111/eci.12647. PMID: 27271054.