СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИНИМАЛЬНОЙ ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ МЕТОДОМ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ У ДЕТЕЙ С В-ЛИНЕЙНЫМ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ. ОПЫТ РАБОТЫ РОССИЙСКО-БЕЛОРУССКОЙ КООПЕРАТИВНОЙ ГРУППЫ

Наличие в Российской Федерации и Республике Беларусь оригинальных протоколов терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей диктует необходимость разработки собственных алгоритмов мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ). Целью работы является разработка оптимального стандартного подхода для многоцентровой иммунофенотипической диагностики МОБ у детей с ОЛЛ из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ) во временных точках исследования костного мозга, предусмотренных протоколами группы «Москва–Берлин». Был разработан и успешно внедрен стандартизованный протокол определения МОБ методом проточной цитометрии при ВП-ОЛЛ на разных этапах терапии. Применение таких подходов позволило достичь очень высокой сопоставимости данных, получаемых в разных лабораториях. Эффективная интеграция в систему референсных лабораторий еще одной лаборатории показала высокую воспроизводимость разработанных алгоритмов определения МОБ. Это позволит в дальнейшем применять данную диагностическую технологию для определения МОБ при лечении ОЛЛ по протоколам группы «Москва–Берлин».

1. Mörike A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010;24(2):265–84. DOI: 10.1038/leu.2009.257. PMID: 20010625.

2. Pui C.H., Pei D., Sandlund D.T. et al. Long-term results of St. Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24(2):371–82. DOI: 10.1038/leu.2009.252. PMID: 20010620.

3. Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 2011;29(5):551–65. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.7405. PMID: 21220611.

4. Pui C.H., Mullighan C.G., Evans W.E., Relling M.V. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012;120(6):1165–74. DOI: 10.1182/blood-2012-05-378943. PMID: 22730540.

5. Moppett J., Burke G.A.A., Steward C.G. et al. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Pathol 2003;56(4):249–53. PMID: 12663634.

6. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010: 7–12. DOI: 10.1182/asheducation-2010.1.7. PMID: 21239764.

7. Schrappe M. Minimal residual disease: optimal methods, timing, and clinical relevance for an individual patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:137–42. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.137. PMID: 23233572.

8. Brüggemann M., Schrauder A., Raff T. et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18–20 September 2008. Leukemia 2010;24(3):521–35. DOI: 10.1038/leu.2009.268. PMID: 20033054.

9. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L. et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;96(8):2691–6. PMID: 11023499.

10. Dworzak M.N., Froschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(6):1952–8. PMID: 11877265.

11. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2002;100(1):52–8. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0006. PMID: 12070008.

12. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood 2008;111(12):5477–85. DOI: 10.1182/blood-2008-01-132837. PMID: 18388178.

13. Basso G., Veltroni M., Valsecchi M.G. et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009;27(31):5168–74. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.8934. PMID: 19805690.

14. van Dongen J. J.M., van der Velden V.J.H., Brüggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015;125(26):3996–4009. DOI: 10.1182/blood-2015-03-580027. PMID: 25999452.

15. van der Velden V.J.H., Panzer-Grümayer E.R., Cazzaniga G. et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007;21(4):706–13. DOI: 10.1038/sj.leu.2404535. PMID: 17287857.

16. Dworzak M.N., Gaipa G., Ratei R. et al. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: multicentric assessment is feasible. Cytometry B Clin Cytom 2008;74(6):331–40. DOI: 10.1002/cyto.b.20430. PMID: 18548617.

17. Irwing J., Jesson J., Virgo P. et al. Establishment and validation of a standard protocol for the detection of minimal residual disease in B lineage childhood acute lymphoblastic leukemia by flow cytometry in a multi-center setting. Haematologica 2009;94(6):870–4. DOI: 10.3324/haematol.2008.000414. PMID: 19377076.

18. Bjorklund E., Matinlauri I., Tierens A. et al. Quality control of flow cytometry data analysis for evaluation of minimal residual disease in bone marrow from acute leukemia patients during treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(6):406–15. DOI: 10.1097/MPH.0b013e3181a1c0e8. PMID: 19648789.

19. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия 2009;(4):19–27. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Rumyantsev A.G. Optimizing of childhood acute lymphoblastic leukemia treatment in Russia. Pediatriya = Pediatrics 2009;(4):19–27. (In Russ.)].

20. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. и др. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив 2010;(7):11–20. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V. et al. The efficacy of ALL-MB-2002 treatment protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archives 2010;(7):11–20. (In Russ.)].

21. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор.Ру 2015;(10):30–7. [Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia treatment: current options and unresolved problems. Doctor.Ru 2015;(10):30–7. (In Russ.)].

22. Fechina L., Shorikov E., Tsaur G. et al. Contribution of all-trans retinoic acid to improved early relapse-free outcome in infant acute lymphoblastic leukemia comparing to the chemotherapy alone. Blood 2007;110(11):832А. Abstr 2828.

23. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Аберрации иммунофенотипа, применимые для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Иммунология 2010;(6):299–304. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Immunophenotype aberrations useful for minimal residual disease monitoring by flow cytometry in CD10-positive B-predecessors acute lymphoblastic leukemia. Immunologiya = Immunology 2010;(6):299–304. (In Russ.)].

24. Мовчан Л.В. Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип опухолевых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-лимфоцитов. Онкогематология 2012;(1):22–8. [Movchan L.V. Leukemia-associated immunophenotype in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;(1):22–8. (In Russ.)].

25. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Изменения иммунофенотипа опухолевых бластов при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе у детей к 15-му дню индукционной терапии по протоколу ALL-MB-2008. Иммунология 2010;(2):60–4. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Changes in tumor immunophenotype by day 15 of induction therapy according ALL–MB-2008 protocol in children with CD10-positive acute lymphoblastic leukemia. Immunologiya = Immunology 2010;(2):60–4. (In Russ.)].

26. Мовчан Л.В., Шман Т.В., Белевцев М.В. и др. Изменение иммунофенотипа лейкемических клеток на этапах индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-лимфоцитов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;(1):21–6. [Movchan L.V., Shman T.V., Belevtsev M.V. et al. Changing of leukemic cells immunophenotype during induction therapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Hematology/Oncology and Immunopathology in Pediatrics 2011;(1):21–6. (In Russ.)].

27. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144–53. DOI: 10.1038/leu.2008.63. PMID: 18368070.

28. McKenna R. W., Washington L.T., Aquino D.B. et al. Immunophenotypic analysis of hematogones(B-lymphocyte precursors) in 662 consecutive bone marrow specimens by 4-color flow cytometry. Blood 2001;98(8):2498–507. PMID: 11588048.

29. van Lochem E.G., van der Velden V.H., Wind H.K. et al. Immunophenotypic differentiation patterns of normal hematopoiesis in human bone marrow: reference patterns for age-related changes and disease-induced shifts. Cytometry B Clin Cytom 2004;60(1): 1–13. DOI: 10.1002/cyto.b.20008. PMID: 15221864.

30. Sędek Ł., Bulsa J., Sonsala A. et al. The immunophenotypes of blast cells in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: how different are they from their normal counterparts? Cytometry B Clin Cytom 2014;86(5):329–39. DOI: 10.1002/cyto.b.21176. PMID: 24845957.

31. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г. и др. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология 2016;(3):302–13. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Fechina L.G. et al. Acute leukemia: differences in immunophenotype of blast cells and their non-neoplastic counterparts in the bone marrow. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2016;(3):302–13. (In Russ.)].

32. Coustan-Smith E., Ribeiro R.C., Stow P. et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical out come. Blood 2006;108(1):97–102. DOI: 10.1182/blood-2006-01-0066. PMID: 16537802.

33. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011;(3):25–9. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Limited possibility of simplified approach to minimal residual disease detection by flow cytometry in children with B-predecessors acute lymphoblastic leukemia. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics 2011;(3):25–9. (In Russ.)].

34. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из B-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии 2012;(5):31–5. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Algorithm of minimal residual disease monitoring by flow cytometry in CD10-negative B-precursors acute lymphoblastic leukemia. Voprosy diagnostiki v pediatrii = Diagnostics in Pediatrics 2012;(5):31–5. (In Russ.)].

35. Цаур Г.А., Попов А.М., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. Методические основы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при острых лейкозах у детей первого года жизни. Онкогематология 2016;(1):62–74. [Tsaur G.A., Popov A.M., Fechina L.G., Rumyantsev S.A. Methodological aspects of diagnostics and minimal residual disease monitoring in infant acute leukemias. Onkogematologiya = Oncohematology 2016;(1):62–74. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-62-74.

36. Попов А.М., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю. и др. Особенности мониторинга минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах методом проточной цитометрии у детей первого года жизни. Детская онкология 2008;(2):32–5. [Popov A.M., Tsaur G.A., Verzhbitskaya T.Yu. et al. Monitoring of minimal residual disease by flow cytometry in infants with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Detskaya onkologiya = Pediatric Oncology 2008;(2):32–5. (In Russ.)].

37. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Возможности применения NG2 для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей 1-го года жизни, больных острым лимфобластным лейкозом, ассоциированным с реаранжировками гена MLL. Гематология и трансфузиология 2009;(6):19–22. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Use of NG2 for minimum residual disease monitoring by flow cytometry in infants with MLL rearranged acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2009;(6):19–22. (In Russ.)].

38. Савва Н.Н., Красько О.В., Белевцев М.В. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни для безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом на протоколе ОЛЛ-МБ-2002 (однофакторный и многофакторный анализ). Онкогематология 2009;(2):17–21. [Savva N.N., Kras’ko O. V., Belevtsev M.V. et al. The prognostic value of minimal residual disease for relapse-free survival in children with acute lymphoblastic leukemia treating according to ALL-MB-2002 protocol (univariate and multivariate analysis). Onkogematologiya = Oncohematology 2009;(2):17–21. (In Russ.)].

39. Meleshko A.N., Savva N.N., Fedasenka U.U. et al. Prognostic value of MRD-dynamics in childhood acute lymphoblastic leukemia treated according to the MB-2002/2008 protocols. Leuk Res 2011;35(10):1312–20. DOI: 10.1016/j.leukres.2011.04.013. PMID: 21596436.

40. Мигаль Н.В., Белевцев М.В., Мовчан Л.В. и др. Прогностическое значение минимальной резидуальной болезни у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;(1):50–7. [Migal’ N.V., Belevtsev M.V., Movchan L.V. et al. The prognostic value of minimal residual disease in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Hematology/Oncology and Immunopathology in Pediatrics 2015;(1):50–7. (In Russ.)].

41. Попов А.М., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю. и др. Применение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностью. Онкогематология 2015;10(4):44–55. [Popov A.M., Tsaur G.A., Verzhbitskaya T.Yu. et al. Flow cytometric minimal residual disease monitoring in children with acute lymphoblastic leukemia treated by regimens with reduced intensity. Onkogematologiya = Oncohematology 2015;10(4):44–55. (In Russ.)].