Следует ли назначать карбапенемы всем больным с фебрильной нейтропенией и колонизацией энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра?

Цель исследования – изучить характер инфекций и эффективность антибиотиков у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с колонизацией и без колонизации слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).
Материалы и методы. Проспективное исследование (2013–2015 гг.) включало 66 больных ОМЛ, получивших 208 курсов химиотерапии (ХТ) в течение 6 мес. При назначении антибиотиков у всех больных исследовали мазки со слизистой оболочки прямой кишки. Детекцию энтеробактерий с продукцией БЛРС проводили на  селективной среде CHROMagarТМESBL (CHROMagar, Франция), подтверждали методом «двойных дисков».
Результаты. Инфекционные осложнения регистрировали в 193 (93 %) курсах ХТ. В анализ были включены 173 эпизода инфекции, из них 68 – с колонизацией и 105 – без колонизации слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией БЛРС. Показания к назначению антибиотиков были сопоставимы у больных с колонизацией и без колонизации продуцентами БЛРС, за исключением случаев бактериемии, вызванной энтеробактериями с продукцией БЛРС, которые были только у больных с колонизацией такими бактериями (7,5 %; р = 0,009). У больных с колонизацией и без колонизации продуцентами БЛРС получены сопоставимые
результаты по эффективности антибиотиков для 1-го этапа лечения (38 против 44 %), замене их на карбапенемы (62 против 55 %), эффективности применения карбапенемов в режиме монотерапии (36 против 52 %) и в сочетании (64 против 41 %), длительности использования антибиотиков суммарно (14 против 13 дней) и карбапенемов отдельно (по 10 дней). Излечение всех случаев бактериемии, вызванной продуцентами БЛРС, имело место при назначении карбапенема.
Заключение. Колонизация слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией БЛРС является предиктором бактериемии, вызванной подобными микроорганизмами. Не выявлено отличий в применении антибиотиков у больных с колонизацией и без колонизации слизистой кишечника продуцентами БЛРС.

острый лейкоз, β-лактамазы расширенного спектра, фебрильная нейтропения, антибиотики, колонизация

1. Mikulska M., Viscoli C., Orasch C. et al. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J Infect 2013;68(4):321–31. DOI: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.

2. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009. [Klyasova G.A. Infections at гемобластозах and depressions of hematogenesis: clinic, diagnostics and treatment [Author’s abstract of thesis ... of doctor of medicine]. Moscow, 2009. (In Russ.)].

3. Gudiol C., Tubau F., Calatayud L. et al. Bacteraemia due to multidrug-resistant gramnegative bacilli in cancer patients: Risk factors, antibiotic therapy and outcomes. J Antimicrob Chemother 2011;66(3):657–63. DOI: 10.1093/jac/dkq494.

4. Tumbarello M., Spanu T., Di Bidino R. et al. Costs of bloodstream infections caused by Escherichia coli and influence of extendedspectrum- β-lactamase production and inadequate initial antibiotic therapy. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(10):4085–91 DOI: 10.1128/AAC.00143-10.

5. Rolston K.V.I., Raad I., Whimbey E. et al. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: J.A. Klastersky, ed. Febrile Neutropenia. Berlin: Springer, 1997. Pp. 53–6. DOI: 10.1007/978-3-642-60443-0.

6. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Эмпирическая антимикробная терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования. Терапевтический архив 1998;70(7):15–21. [Klyasova G.A., Savchenko V.G., Parovichnikova E.N. et al. Empirical antibiotic therapy in patients with acute leukemia: results of a multicenter trial. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 1998;70(7):15–21. (In Russ.)].

7. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55.

8. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.21890–04). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2004;6(4):306–59. [Guidelines for susceptibility testing of microorganisms to antibacterial agents. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2004;6(4):306–59. (In Russ.)].

9. Trecarichi E.M., Tumbarello M., Spanu T. et al. Incidence and clinical impact of extendedspectrum-β-lactamase (ESBL) production and fluoroquinolone resistance in bloodstream infections caused by Escherichia coli in patients with hematological malignancies. J Infect 2009;58(4): 299–307. DOI: 10.1016/j.jinf.2009.02.002.

10. Tumbarello M., Sanguinetti M., Montuori E. et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extendedspectrum-β-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(6):1987–94. DOI: 10.1128/AAC.01509-06.

11. Ben-Ami R., Schwaber M.J., Navon-Venezia S. et al. Influx of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae into the hospital. Clin Infect Dis 2006;42(7):925–4. DOI: 10.1086/500936.

12. Liss B.J., Vehreschild J.J., Cornely O.A. et al. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies. Infection 2012;40(6): 613–9. DOI: 10.1007/s15010-012-0269-y.

13. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12): 1826–35. DOI: 10.3324/haematol.2013.091025.

14. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология 2007;52(1):11–8. [Klyasova G.A., Speranskaya L.L., Mironova A.V. et al. The pathogens causing sepsis in immunocompromi zed patients: structure and problems of antibiotic resistance. Results of a multicenter cooperative study. Gematologiya i transfusiologiya = Hematology and Transfusiology 2007;52(1):11–8. (In Russ.)].

15. Панина М.В., Клясова Г.А., Новичкова Г.А. и др. Этиологическая структура бактериемий у детей с онкогематологическими заболеваниями и депрессиями кроветворения в многопрофильной больнице «университетского» типа. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;13(3):49–56. [Panina M.V., Klyasova G.A., Novichkova G.A. et al. Etiological structure of bacteremias in children with oncohematological diseases and bone marrow failure syndromes in a “university type” multiprofile hospital. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii = Questions of Hematology, Oncology and Immunopathology in Pediatrics 2014;13(3):49–56. (In Russ.)].

16. Клясова Г.А., Коробова А. Г., Фролова И.Н. и др. Детекция энтеробактерий с продукцией β-лактамаз расширенного спектра у больных острыми миелоидными лейкозами и лимфомами при поступлении в стационар. Гематология и трансфузиология 2016;61(1):25–32. [Klyasova G.A., Korobova A.G., Frolova I.N. et al. Detection of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBL-E) among patients with acute myeloid leukemia and lymphoma upon admission to hospital. Gematologiya i transfusiologiya = Hematology and Transfusiology 2016;61(1):25–32. (In Russ.)]. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-25-32.

17. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 827–54. [Klyasova G.A. Antimicrobial therapy. In: Program treatment of blood system diseases. Ed. by V.G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2012. Pр. 829–53. (In Russ.)].

18. Gavin P.J., Suseno M.T., Thomson R.B. Jr. et al. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for piperacillintazobactam against extended-spectrum-betalactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(6):2244–7. DOI: 10.1128/AAC.00381-05.

19. Trivedi M., Patel V., Soman R.et al. The outcome of treating ESBL infections with carbapenems vs. non carbapenem antimicrobials. J Assoc Physicians India 2012;60(8):28–30.

20. Tamma P.D., Han J.H., Rock C. et al. Carbapenem therapy is associated with improved survival compared with piperacillintazobactam for patients with extended-spectrum β-lactamase bacteremia. Clin Infect Dis 2015;60(9):1319–25. DOI: 10.1093/cid/civ003.

21. Rodriguez-Bano J., Navarro M.D., Retamar P. et al. The extended-spectrum beta-lactamases-red Espanola de investigacion en patologia infecciosa/grupo de studio de infeccion hospitalaria group. Beta-lactam/ beta-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extendedspectrum-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis 2012;54(2):167–74. DOI: 10.1093/cid/cir790.

22. Viscoli C., Cometta A., Kern W.V. et al. Piperacillin-tazobactam monotherapy in highrisk febrile and neutropenic cancer patients. Clin Microbiol Infect 2006;12(3):212–6. DOI:10.1111/j.1469-0691.2005.01297.x.

23. Sanz M.A., Lopez J., Lahuerta J.J. et al. Cefepime plus amikacin versus piperacillin–tazobactam plus amikacin for initial antibiotic therapy in haematology patients with febrile neutropenia: results of an open, randomized, multicentre trial. J Antimicrob Chemother 2002;50(1):79–88. DOI: 10.1093/jac/dkf087.

24. Aynioglu A., Mutlu B., Hacihanefioglu A. A comparison of the efficacy of piperacillintazobactam and cefoperazone-sulbactam therapies in the empirical treatment of patients with febrile neutropenia. Rev Esp Quimioter 2016;29(2):69–75.