Риски постметахронных злокачественных опухолей у больных лимфомой Ходжкина после лучевого, химиолучевого лечения

Введение. Излечиваемость больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) достигла к настоящему времени высокого уровня. Дальнейшего повышения выживаемости больных можно добиться и за счет уменьшения смертности от поздних осложнений, прежде всего
постметахронных злокачественных опухолей. Первично-множественные  злокачественные опухоли становятся проблемой всей онкологии, в том числе и при ЛХ.
Материалы и методы. В исследование включено 2137 первичных больных ЛХ I, II, IIIs, IV (наддиафрагмальное поражение) стадий, получивших лечение в Медицинском радиологическом научном центре в период с 1968 по 2013 гг. Диагноз ЛХ  верифицирован морфологически. Возраст больных ко времени начала лечения ЛХ – от 13 до 69 лет, в возрасте до 30 лет находилось 1609 (75,3 %) больных. Женщин было 1412 (66 %), мужчин – 725 (34 %). Основным условием включения в исследование больных явился объем облучения, ограниченный лимфатическими областями выше диафрагмы, селезенкой.
В зависимости от метода и периода лечения больные разделены на 3 группы. Первую группу составили 363 пациента, получивших лечение в период с 1968 по 1977 г. – самостоятельную лучевую терапию (ЛТ) по радикальной программе: облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы и селезенки (при отсутствии спленэктомии) с подведением суммарной очаговой дозы (СОД) 40 Гр. Вторая группа – 1426 больных, получивших в период с 1978 по 1998 г. химиолучевое лечение. Химиотерапию проводили по схемам СОРР, CVPP. Объем ЛТ и СОД были идентичны таковым при самостоятельной ЛТ по радикальной программе. 3-я группа – 348 пациентов, получивших химиолучевое лечение в 1999–2013 гг.: химиотерапия по схемам 1-й линии и ЛТ очагов поражения и смежных областей с подведением уменьшенных (20–30 Гр) СОД облучения. Применяли многопольный вариант ЛТ.
Для расчета заболеваемости постметахронными злокачественными новообразованиями подсчитывали количество человеко-лет наблюдения пациентов после лечения ЛХ в соответствующих возрастных 5-летних интервалах и в  зависимости от пола. Сведения о заболеваемости злокачественными новообразованиями популяции России получены из журнала «Вестник Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН». Ожидаемая заболеваемость постметахронными опухолями больных ЛХ рассчитана в каждой возрастной группе в зависимости от пола. Относительный риск (ОР) развития постметахронных злокачественных опухолей у больных ЛХ определяли отношением наблюдаемой заболеваемости к ожидаемой. 95 % доверительный интервал (ДИ) рассчитан по методу J. Vandenbroucke.
Результаты. Продолжительность наблюдения за больными ЛХ после окончания лечения: 1-я группа – от 6 мес до 36 лет (медиана – 18 лет), 2-я группа – от 7 мес до 28 лет (медиана – 14 лет), 3-я группа – от 1 года до 17 лет (медиана – 7 лет). Количество человеко-лет наблюдения: 1-я группа – 5562, 2-я группа – 13 387, 3-я группа – 1906. Постметахронные злокачественные новообразования выявлены у 87 (4,1 %) из 2137 пациентов: в 1-й группе у 27 (7,4 %) из 363, во 2-й группе – у 53 (3,7 %) из 1426, в 3-й группе – у 7 (2 %) из 348. По 1 постметахронной злокачественной опухоли зарегистрировано у 81 больного, по 2 – у 5, 3 опухоли, возникшие последовательно, – у 1 больного. Общее количество постметахронных злокачественных опухолей составило 94 (33 – после лучевой, 61 – после химиолучевой терапии), из которых солидных было 90 (95,7 %), гемобластозов – 4 (4,3 %). Сроки выявления опухолей после окончания терапии ЛХ варьировали от 1 до 31 года. В подвергшихся облучению зонах находились опухоли верхних дыхательных путей (3 случая), щитовидной железы (11 случаев), слюнной железы (2 случая), мягких тканей передней грудной стенки (2 случая), кожи (2 случая), всего 20 (21,3 %) из 94 злокачественных новообразований.
В связи с небольшим периодом наблюдения больных, получивших химиолучевое лечение с применением уменьшенных СОД облучения (3-я группа), ОР постметахронных злокачественных опухолей рассчитан только для больных 1-й и 2-й групп (1789 пациентов, 18 949 человеко-лет наблюдения). При применении лучевой или химиолучевой терапии с СОД облучения 40 Гр ОР постметахронных злокачественных опухолей составил 2,84 (95 % ДИ 1,85–2,98); для женщин – 3,01 (95 % ДИ 1,9–3,12), для мужчин – 2,45 (95 % ДИ 1,23–2,91). После самостоятельной ЛТ относительный риск постметахронных злокачественных опухолей у женщин составил 3,22 (95 % ДИ 2,11–4,75), после химиолучевой терапии – 2,89 (95 % ДИ 1,48–3,02); у мужчин – 2,51 (95 % ДИ 0,9–4,63) и 2,44 (95 % ДИ 1,04–2,96) соответственно.

ОР наиболее часто встречающихся постметахронных опухолей: рак молочной железы – 4,01 (95 % ДИ 2,46–5,98); рак желудка у женщин – 7,95 (95 % ДИ 3,2–14,4), рак желудка у мужчин – 4,03 (95 % ДИ 1,0–9,0); рак щитовидной железы у женщин – 7,81
(95 % ДИ 3,47–13,9).
Заключение. Больные ЛХ представляют группу более высокого риска развития злокачественных неоплазий по сравнению с общей популяцией, нуждаются в диспансерном наблюдении в целях выявления не только рецидива ЛХ, но и постметахронных злокачественных опухолей.

1. Hoppe R. T. Hodgkin’s disease: Second cancer after treatment Hodgkin’s disease:Complications after therapy and excess mortality. Ann Oncol 1997;8(Suppl. 1):115–8.

2. Mauch P. M., Kalish L. A., Marcus K. C. et al. Long-term survival in Hodgkin’s disease. Cancer J Sci Am 1995;1:3–37. PMID: 9166452.

3. Swerdlow A. J., Barber J. A., Hudson G. V. et al. Risk of second malignancy after Hodgkin’s disease in a collaborative British cohort: the relation to age at treatment. J Clin Oncol 2000;18:498–509. PMID: 10653865.

4. Boivin J. F., Hutchison G. B., Zauber A. G. et al. Incidence of second cancers in patients treated for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 1995;87(10):732–41. PMID: 7563150,

5. Демина Е. А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2006. [Demina E. A. Modern therapy of patients with primary Hodgkin’s lymphoma [Author’s abstract of thesis ... of doctor of medicine], Moscow, 2006. (In Russ.)].

6. Ильин Н. В., Виноградова Ю. Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология 2007;8(2):96–101. [Ilyin N. V., Vinogradova Yu. N. Late therapy complications in patients with Hodgkin’s lymphoma. Prakticheskaya onkologiya =Practical oncolog, 2007;8(2):96–101. (In Russ.)].

7. Данилова Н. В., Спектор М. И., Старикова Е. В. и др. Оценка риска возникновения вторых опухолей у больных лимфогранулематозом. Материалы VI ежегодной российской онкологической конференции. М., 2002. C. 147. [Danilova N. V., Spektor M. I., Starikova E. V. et al. Risk assessment of second tumors in patients with Hodgkin’s disease. Proceedings of the VI Annual Russian Oncological Conference. Moscow, 2002. P. 147. (In Russ.)].

8. Carbone P. P., Kaрlan H. S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res 1971;31(11):1860–1. PMID: 5121694.

9. Lister T. A., Crowther D., Sutcliffe S. B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630–6. PMID: 2809679.

10. Байсоголов Г. Д., Хмелевская З. И. Лучевая терапия лимфогранулематоза по радикальной программе (методические рекомендации). Минздрав СССР: Академия мед наук СССР, 1972. 45 с. [Baysogolov G. D., Khmelevskaya Z. I. Radical program radiation therapy of Hodgkin’s disease (guidelines). The Ministry of Health of the USSR. Academy of Sciences of the USSR, 1972. 45 p. (In Russ.)].

11. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Стандартизованные показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями населения республик, краев и областей экономических районов России в 2004 г. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН 2006;17(3)(Прилож. 1):52–9. [Davydov M. I., Aksel E. M. Standardized malignant neoplasms morbidity of Russian republics, territories and regions populations in 2004. Vestnik Rossiyskogo onkologicheskogo nauchnogo tsentra im. N. N. Blokhina RAMN = Bulletin of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS 2006;17(3)(Suppl 1):52–9. (In Russ.)].

12. Vandenbroucke J. P. A shortcut method for calculating the 95 per cent confidence interval of the standardized mortality ratio. Am J Epidemiol 1982;115:303–4.

13. Бойко А. В., Дарьялова С. Л., Черниченко А. В., Дрошнева И. А. Подходы к лечебной тактике у больных с первично-множественными опухолями. Материалы VI ежегодной российской онкологичкской конференции. М., 2002. C. 33. [Boyko A. V., Dar’alova S. L., Chernichenko A. V., Droshneva I. A. Approaches to the treatment in patients with primary multiple tumors. Proceedings of the VI Annual Russian Oncological Conference. Moscow, 2002. p. 33. (In Russ.)].

14. Шахтарина С. В. Лучевое, полихимиолучевое, лекарственное лечение первичных форм лимфогранулематоза I–IV стадий. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Обнинск, 1995. [Shakhtarina S. V. Radio-, chemoradio- and chemotherapy of I–IV stages primary Hodgkin lymphoma. Author’s abstract of thesis ... of doctor of medicine. Obninsk, 1995. (In Russ.)].

15. Nogova L., Reineke T., Brillant C. Лимфома Ходжкина (с лимфоидным преобладанием и классическая): всесторонний анализ, проведенный German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol (Русское издание) 2008;2(2):93–8. [Nogova L., Reineke T., Brillant C. Lymphocyte predominance and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis by the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol(Russian edition) 2008;2(2):93–8.(In Russ)]. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.8869.

16. Tucker M. A., Coleman C. N., Cox R. S. et al. Risk of second cancers after treatment for Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1988;18:76–81. DOI: 10.1056/NEJM198801143180203.

17. Hancock S. L., Hoppe R. T. Complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease. Semin Radiat Oncol 1996;6(3):225–42. DOI: 10.1053/SRAO00600225.

18. Ng A. K., Bernardo M. P., Weller E. et al. Second malignancy after Hodgkin’s disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002;100(6):1989–96. DOI: 10.1182/blood-2002-02-0634.

19. Franklin J., Pluetshow A., Paus M. D. et al. Second malignancy risk associated with treatment for Hodgkin’s lymphoma: metaanalysis of the randomized trials. Ann Oncol 2006;17(12):1749–60. DOI: 10.1093/annonc/mdl302.

20. Wolden S. L., Hancock S. L., Carlson R. W. et al. Management of breast cancer after Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2000;18:765–72. PMID: 10673517.

21. Travis L. B., Hill D. A., Dores G. M. et al. Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin’s disease. JAMA 2003;290:465–75. DOI: 10.1001/jama.290.4.465.

22. van Leeuwen F. E., Klokman W. J., Stovall M. et al. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2003;95:971–80. PMID: 14559880.

23. Hancock S. L., Tucker M. A., Hoppe R. T. Breast cancer after treatment of Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 1993;85(1):25–31. PMID: 8416252.

24. Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И. Клиническая онкопульмонология. М.: Гэотар медиа, 2000. 600 с. [Trachtenberg A. H., Chissov V. I. Clinical oncopulmonology. Moscow: Geotar media, 2000. 600 p. (In Russ.)].

25. Hancock S. L., Hoppe R. T. Complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease. Semin Radiat Oncol 1996;6(3):225–42. DOI: 10.1053/SRAO00600225.

26. van Leeuwen F. E., Klokman W. J., Stovall M. et al. Roles of radiotherapy and smoking in lung cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 1995;87:1530–7. PMID: 7563187.

27. Henry-Amar M., Joly F. Late complications after Hodgkin’s disease. Ann oncol 1996;7(Suppl 4):115–26. PMID: 8836422.