Динамическое молекулярно-цитогенетическое наблюдение за больными хроническим лимфоцит арным лейкозом с неблагоприятным прогнозом

В данном пилотном исследовании представлены результаты длительного (до 74 мес) динамического наблюдения за 16 больными хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), у которых при первом исследовании методом интерфазной флуоресцентной in situ гибридизации клеток (fluorescence in situ hybridization, FISH) были выявлены del17p13 или del11q22. Показано, что для прогноза течения заболевания имеет значение не только наличие делеций 17p13 или 11q22, но и процент аберрантных клеток с этими нарушениями. Высокая частота (более 70 %) клеток с делецией 17p13 является цитогенетическим маркером неблагоприятного течения ХЛЛ и низкой продолжительности жизни, в то время как низкая частота таких клеток может быть предиктором прогрессирования заболевания, но при эффективном лечении это не отражается на выживаемости больных ХЛЛ. Наличие более 70 % клеток с del11q22 свидетельствует о необходимости раннего начала лечения. Также было выявлено, что доля клеток с маркерными аберрациями при ХЛЛ у одного и того же человека может меняться (в том числе снижаться до контрольного уровня) как в результате лечения, так и без него. После завершения адекватной программы лечения больных процент аберрантных клеток достоверно снижается, а при рецидиве и/или прогрессировании, как правило, достигает первоначального уровня. Соотношение между субклонами клеток с различными маркерными нарушениями в процессе лечения и после его окончания может меняться, возможно появление новых субклонов лейкозных клеток. Проведение FISH-исследования при ХЛЛ может дать больше полезной информации, чем просто отнесение больного к определенной группе прогноза при постановке диагноза, поскольку на прогноз течения заболевания могут влиять не только качественные показатели (есть или нет нарушения), но и количественные (% клеток с нарушением). Учитывая широкий спектр вариантов течения ХЛЛ и возможность клональной эволюции, выполнение динамического FISH-анализа может быть полезным инструментом при данном заболевании.

1. Eichhorst B., Dreyling M., Robak T. et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi50–4. DOI: 10.1093/annonc/mdr377.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2015. 236 с. ПЕРЕВОД

3. Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343(26):1910–6.

4. Davids M. S., Vartanov A., Werner L. et al. Controversial fluorescence in situ hybridization cytogenetic abnormalities in chronic lymphocytic leukaemia: new insights from a large cohort. Br J Haematol 2015;170(5):694–703. DOI: 10.1111/bjh. 13498.

5. Delgado J., Espinet B., Olivera A. C. et al. Chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a retrospective analysis of prognostic factors and therapy results. Br J Haematol 2012;157(1):67–74. DOI: 10.1111/j. 1365–2141.2011.09000. x.

6. Stilgenbauer S., Zenz T., Winkler D. et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):3994– 4001. DOI: 10.1200/JCO. 2008.21.1128.

7. Catovsky D., Richards S., Matutes E. et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9583):230–9.

8. Oscier D., Wade R., Davis Z. et al. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation. Haematologica 2010;95(10):1705–12. DOI: 10.3324/ haematol. 2010.025338.

9. Tam C. S., Shanafelt T. D., Wierda W. G. et al. De novo deletion 17p13.1 chronic lymphocytic leukemia shows significant clinical heterogeneity: the M. D. Anderson and Mayo Clinic experience. Blood 2009;114(5):957–64. DOI: 10.1182/ blood-2009‑03‑210591.

10. El-Ghammaz A. M., Abdelwahed E., Mostafa N. N., Mansour D. A. De novo deletion 17p13.1 as a predictor for disease progression in chronic lymphocytic leukemia. Clin Exp Med 2015;15(4):493–9. DOI: 10.1007/s10238‑014‑0317‑2.

11. Müller-Hermelink H. K., Montserrat E., Catovsky D. et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. In: WHO classification of tumour of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008. P. 179–82.

12. Janssens A., Van Roy N., Poppe B. et al. High-risk clonal evolution in chronic B- lymphocytic leukemia: single-center interphase fluorescence in situ hybridization study and review of the literature. Br J Haematol 2012;89(1):72–80. DOI: 10.1111/j. 1600–0609.2012.01790. x.

13. Ojha J., Secreto C., Rabe K. et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis is characterized by mutations in CLL putative driver genes and clonal heterogeneity many years before disease progression. Leukemia 2014;28(12):2395–8. DOI: 10.1038/leu. 2014.226.

14. Lai Y. Y., Huang X. J. Cytogenetic characteristics of B cell chronic lymphocytic leukemia in 275 Chinese patients by fluorescence in situ hybridization: a multicenter study. Chin Med J (Engl) 2011;124(16):2417–22.

15. Yang S. M., Li J. Yo., Gale R. P., Huang X. J. The mystery of chronic lymphocytic leukemia (CLL): Why is it absent in Asians and what does this tell us about etiology, pathogenesis and biology. Blood Rev 2015;29(3):205–13. DOI: 10.1016/j. blre. 2014.12.001.

16. Marasca R., Maffei R., Martinelli S. et al. Clinical heterogeneity of de novo 11q deletion chronic lymphocytic leukemia: prognostic relevance of extent of 11q deleted nuclei inside leukemic clone. Hematol Oncol 2013;31(2):88–95. DOI: 10.1002/hon. 2028.

17. Jain P., Keating M., Thompson P. A. et al. High fluorescence in situ hybridization percentage of deletion 11q in patients with chronic lymphocytic leukemia is an independent predictor of adverse outcome. Am J Hematol 2015;90(6):471–7. DOI: 10.1002/ajh. 23978.