Лечение зрелоклеточных В-клеточных неходжкинских лимфом с использованием комбинированной иммунохимиотерапии: возможности оптимизации терапевтической стратегии

Представлены результаты 2 последовательных многоцентровых клинических исследований лечения 241 больного неходжкинскими лимфомами/лейкозом из зрелых В-клеток детского возраста по протоколам В-НХЛ 2004маб (n = 83) и В-НХЛ 2010М (n = 158) с использованием комбинированной иммунохимиотерапии (ИХТ), проведенных с участием специализированных педиатрических клиник России и Беларуси с 2004 по 2015 г. В исследования включены первичные больные различными вариантами зрелоклеточных детских В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ) (лимфома/лейкоз Беркитта; диффузная В-крупноклеточная и первичная медиастинальная В-клеточная лимфомы (ДВККЛ и ПМВКЛ)) в возрасте от 2 до 18 лет.

Протокол В-НХЛ 2004маб для лечения детей и подростков, больных III и IV стадиями В-НХЛ/В-клеточного острого лейкоза (В-ОЛ), включает комбинацию полихимиотерапии (ПХТ) и ритуксимаба – антитела против рецептора CD20 B-клеток. Структура и состав курсов ПХТ повторяют протокол B-NHL BFM90 для больных 3-й группы риска, за исключением дозы метотрексата в индукционных курсах, редуцированной до 1 г/м2 /24 ч в целях уменьшения токсичности. Впервые в лечении детей и подростков со зрелоклеточными В-НХЛ использовано противоопухолевое действие ритуксимаба (Мабтера в дозе 375 мг/м2 внутривенно). Из 83 больных, включенных в анализ с 2004 по 2009 г., клинико-гематологическая ремиссия достигнута у 77 (92,8 %); при медиане наблюдения 51,6 мес ремиссия продолжалась у 23 (85,2 %) больных В-ОЛ, у 32 (88,9 %) больных лимфомой Беркитта и у 19 (95,0 %) – ДВККЛ. Показатели бессобытийной и общей выживаемости при медиане наблюдения 65,2 мес составили 84 ± 6 и 82 ± 8 % соответственно.

В целях дальнейшей оптимизации лечения В-НХЛ из зрелых клеток всех стадий у детей и подростков с учетом предшествующего опыта применения комбинированной ИХТ предложен протокол В-НХЛ 2010М, в котором использован принцип эффект-адаптированной терапии при совершенствовании стратификационных критериев определения групп риска. Показатели общей выживаемости (pOS) больных 1-й и 2-й групп риска при выполнении определенного протоколом объема диагностики и терапии приближаются к 100 %, у больных 3-й группы риска на промежуточном этапе анализа рOS составила 88 ± 3 %. Частота случаев смерти в индукции (инфекции, метаболические осложнения) остается в пределах 2,7 % (4 случая); рефрактерность (2 случая; 1,3 %) отмечена только у больных лимфомой/лейкозом Беркитта, как и единичные рецидивы (4 случая; 2,7 %), развившиеся через 2–4 мес ремиссии. Интенсификация терапии с использованием препаратов 2-й линии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не привела в этих случаях к достижению ремиссии. У всех больных ПМВКЛ и ДВККЛ была достигнута ремиссия, однако в 50 % случаев только после применения ПХТ препаратами 2-й линии, лучевой и клеточной терапии.

Авторы заключают, что комбинированная ИХТ зрелоклеточных В-НХЛ у детей и подростков, включающая препарат таргетного противопухолевого действия ритуксимаб и 5-дневные курсы цитостатической терапии, высокоэффективна, несмотря на сниженную интенсивность индукционных блоков. При умеренной токсичности и удовлетворительной переносимости в ходе выполнения анализируемых протоколов необходимы качественный динамический контроль эффективности и своевременная коррекция тактики проводимой терапии. Для решения проблем рефрактерности и дальнейшего уменьшения токсического компонента терапии зрелоклеточных В-НХЛ у детей и подростков необходимо продолжить исследования с использованием фундаментальных открытий последних лет.

1. Murphy S.B., Bowman W.P., Abromowitch M. et al. Results of treatment of advanced – stage Burkitt, s lymphoma and B-cell (sIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated highdose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 1986;4(12):1732–9.

2. Patte C., Philip T., Rodary C. et al. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991;9(1):123–32.

3. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R. et al. Non-Hodgkin, s lymphomas of childhood and adolescents: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage – a report of the BFM Group. J Clin Oncol 1995;13:359–72.

4. Самочатова Е.В., Алейникова О.В., Беликова Л.Ю. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии; по данным клиник России и Беларуси. Гематология и трансфузиология 2001;(1):3–10. [Samochatova E.V., Aleynikova O.V., Belikova L.Yu. et al. Non-Hodgkin lymphomas in children: clinical characteristics, possibilities of diagnosis and therapy according to data of Russian and Belarus clinics. Gematologia i transfusiologia = Hematology and Transfusiology 2001;(1):3–10. (In Russ.)].

5. Coiffier B., Lepage E., Briere J. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346(4):235–42.

6. Pfreundshuh M.G.M., Kuhnt E., Trümper L. et al. Randomized intergroup trial of first-line treatment for patients < 61 years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like regimen with and without the anti-CD20 antibody rituximab – early stopping after first interim analysis. Blood 2002;11:A65.

7. Samochatova E., Myakova N., Shelikhova L. et al. Preliminary results of treatment of pediatric advance-staged mature B-cell NHL/B-ALL with intensive chemotherapy + rituximab: effectiveness and toxicity. Pediatric Blood and Cancer 2006;46(7):854–5.

8. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-FrankfurtMunster Group Trial NHL-BFM-90. Blood 1999;94(10):3294–306.

9. Non-Hodgkin, s lymphomas, Ed. by I.T. Magrath. Berlin: Edwards, 1990.

10. Samochatova E.V., Maschan A.A., Shelikhova L.N. et al. Therapy of advancedstage mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induction chemotherapy (B-NHL 2004M protocol): the results of a multicenter study. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36(5):395–401.

11. Horn H., Zipert M., Becher C. et al. MYC status in concept with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013;121(12):2253–63.

12. Dave S.S., Fu K., Wright G.W. et al. Molecular diagnosis of Burcitt, s lymphoma. N Engl J Med 2006;354 (23):2431–42.

13. Aukema M., Thiel L., Rohde M. et al. Sequential karyotyping in Burkitt lymphoma reveals a linearal evolution with increase in karyotype complexity and a high frequency of recurrent secondary aberrations. Br J Haematol 2015;170(6):814–25.