Текущие тенденции и будущее генно-клеточной иммунотерапии в лечении ВИЧ-инфекции
https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-2-115-125
Аннотация
Несмотря на значительные достижения в области антиретровирусной терапии, резервуары вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) продолжают сохраняться даже у пациентов, получающих комбинированную терапию. В последние годы наблюдаются обнадеживающие результаты в лечении ВИЧ, включая 2 случая функционального излечения, известные как «Берлинский пациент» и «Лондонский пациент», которые получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от доноров с мутацией CCR5Δ32. Эти случаи подчеркивают важность генетически модифицированных стволовых клеток для достижения ВИЧ-устойчивости. Разработка методов редактирования генома, таких как CRISPR/Cas9, открывает новые горизонты в создании целевой терапии, направленной на удаление вируса из инфицированных клеток. Результаты исследований также показывают перспективы в применении клеточной иммунотерапии, включая T-клетки с химерными антигенными рецепторами и естественные киллеры, которые могут улучшить контроль над ВИЧ благодаря способности распознавать и уничтожать инфицированные клетки.
В свете этих достижений исследования в области генной терапии, нацеленной на корецепторы, а также новые подходы, такие как методы активации и элиминации вируса, представляют собой важные шаги в стремлении к функциональному излечению ВИЧ. В обзоре рассматривается прогресс в области генетических манипуляций, иммунотерапии и адаптации схем кондиционирования для разработки эффективных стратегий лечения ВИЧ у широкого круга пациентов.
Об авторах
А. П. Фаенко
ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия
Россия
Александр Павлович Фаенко
111123 Москва, ул. Новогиреевская, 1, корп. 1
Г. А. Дудина
ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия
Россия
111123 Москва, ул. Новогиреевская, 1, корп. 1
Ч. К. Мабудзаде
ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия
Россия
111123 Москва, ул. Новогиреевская, 1, корп. 1
А. А. Оганнисян
ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия
Россия
111123 Москва, ул. Новогиреевская, 1, корп. 1
Список литературы
1. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году». 2024. Доступно по: https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/fbc/sd3prfszlc9c2r4xbmsb7o3us38nrvpk/Gosudarstvennyy-doklad-_O-sostoyanii-sanitarno_epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniya-v-Rossiyskoy-Federatsii-v-2023-godu_pdf
2. Адгамов Р.Р., Антонова А.А., Огаркова Д.А. и др. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации: современные тенденции диагностики. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии 2024;16(1):45–59. DOI: 10.22328/2077-9828-2024-16-1-45-59
3. Bongiovanni M., Casana M., Tincati C., d’Arminio Monforte A. Treatment interruptions in HIV-infected subjects. J Antimicrob Chemother 2006;58(3):502–5. DOI: 10.1093/jac/dkl268
4. Wearne N., Davidson B., Blockman M. et al. HIV, drugs and the kidney. Drugs Context 2020;9:2019-11-1. DOI: 10.7573/dic.2019-11-1
5. Nachega J.B., Hsu A.J., Uthman O.A. et al. Antiretroviral therapy adherence and drug-drug interactions in the aging HIV population. AIDS 2012;26(1):39–53. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32835584ea
6. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология 2017;12(1):17–32. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32
7. Zhang Y., Zhang Z. The history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor- infiltrating immune cells and their therapeutic implications. Cell Mol Immunol 2020;17(8):807–21. DOI: 10.1038/s41423-020-0488-6
8. Barré-Sinoussi F., Chermann J.C., Rey F. et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983;220(4599):868–71. DOI: 10.1126/science.6189183
9. Van Heuvel Y., Schatz S., Rosengarten J.F., Stitz J. Infectious RNA: human immunodeficiency virus (HIV) biology, therapeutic intervention, and the quest for a vaccine. Toxins (Basel) 2022;14(2):138. DOI: 10.3390/toxins14020138
10. Reeves J.D., Doms R.W. Human immunodeficiency virus type 2. J Gen Virol 2002;83(6):1253–65. DOI: 10.1099/0022-1317-83-6-1253
11. Пархоменко Ю.Г., Зюзя Ю.Р., Мазус А.И. Морфологические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Литтерра, 2016. 168 с.
12. Allers K., Schneider T. CCR5Δ32 mutation and HIV infection: basis for curative HIV therapy. Current Opin Virol 2015;14:24–9. DOI: 10.1016/j.coviro.2015.06.007
13. Liu R., Paxton W.A., Choe S. et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86(3):367–77. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80110-5
14. Walli R., Reinhart B., Luckow B. et al. HIV-1-infected long-term slow progressors heterozygous for delta32-CCR5 show significantly lower plasma viral load than wild-type slow progressors. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;18(3):229–33. DOI: 10.1097/00042560-199807010-00005
15. Hütter G., Nowak D., Mossner M. et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009;360(7):692–8. DOI: 10.1056/NEJMoa0802905
16. Gupta R.K., Abdul-Jawad S., McCoy L.E. et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature 2019;568(7751):244–8. DOI: 10.1038/s41586-019-1027-4
17. Gupta R.K., Peppa D., Hill A.L. et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV 2020;7(5):340–7. DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2
18. Sáez-Cirión A., Mamez A.C., Avettand-Fenoel V. et al. Sustained HIV remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with wild-type CCR5 donor cells. Nat Med 2024;30(12):3544–54. DOI: 10.1038/s41591-024-03277-z
19. Kordelas L., Verheyen J., Beelen D.W. et al. Shift of HIV tropism in stem-cell transplantation with CCR5 Delta32 mutation. N Engl J Med 2014;371(9):880–2. DOI: 10.1056/NEJMc1405805
20. Henrich T.J., Hanhauser E., Marty F.M. et al. Antiretroviral-free HIV-1 remission and viral rebound after allogeneic stem cell transplantation: report of 2 cases. Ann Intern Med 2014;161(5):319–27. DOI: 10.7326/M14-1027
21. Tebas P., Stein D., Tang W.W. et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014;370(10):901–10. DOI: 10.1056/NEJMoa1300662
22. Kiem H.P., Jerome K.R., Deeks S.G., McCune J.M. Hematopoietic-stem-cell-based gene therapy for HIV disease. Cell Stem Cell 2012;10(2):137–47. DOI: 10.1016/j.stem.2011.12.015
23. Yukl S.A., Boritz E., Busch M. et al. Challenges in detecting HIV persistence during potentially curative interventions: a study of the Berlin patient. PLoS Pathog 2013;9(5):e1003347. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003347
24. Symons J., Chopra A., Malatinkova E. et al. HIV integration sites in latently infected cell lines: evidence of ongoing replication [published correction appears in Retrovirology 2017;14(1):23]. Retrovirology 2017;14(1):2. DOI: 10.1186/s12977-016-0325-2
25. Ji H., Lu P., Liu B. et al. Zinc-finger nucleases induced by HIV-1 tat excise HIV-1 from the host genome in infected and latently infected cells. Mol Ther Nucleic Acids 2018;12:67–74. DOI: 10.1016/j.omtn.2018.04.014
26. Joung J.K., Sander J.D. TALENs: a widely applicable technology for targeted genome editing. Nat Rev Mol Cell Biol 2013;14(1):49–55. DOI: 10.1038/nrm3486
27. Dash P.K., Kaminski R., Bella R. et al. Sequential LASER ART and CRISPR treatments eliminate HIV-1 in a subset of infected humanized mice. Nat Commun 2019;10(1):2753. DOI: 10.1038/s41467-019-10366-y
28. Perez E.E., Wang J., Miller J.C. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat Biotechnol 2008;26(7):808–16. DOI: 10.1038/nbt1410
29. Holt N., Wang J., Kim K. et al. Human hematopoietic stem/ progenitor cells modified by zinc-finger nucleases targeted to CCR5 control HIV-1 in vivo. Nat Biotechnol 2010;28(8):839–47. DOI: 10.1038/nbt.1663
30. Cai Y., Bak R.O., Mikkelsen J.G. Targeted genome editing by lentiviral protein transduction of zinc-finger and TAL-effector nucleases. Elife 2014;3:e01911. DOI: 10.7554/eLife.01911
31. ClinicalTrials.gov (NCT02500849). Safety study of zinc finger nuclease CCR5-modified hematopoietic stem/progenitor cells in HIV-1 infected patients. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02500849?intr=NCT02500849&rank=1
32. Mussolino C., Alzubi J., Fine E.J. et al. TALENs facilitate targeted genome editing in human cells with high specificity and low cytotoxicity. Nucleic Acids Res 2014;42(10):6762–73. DOI: 10.1093/nar/gku305
33. Yu A.Q., Ding Y., Lu Z.Y. et al. TALENs-mediated homozygous CCR5Δ32 mutations endow CD4+ U87 cells with resistance against HIV1 infection. Mol Med Rep 2018;17(1):243–9. DOI: 10.3892/mmr.2017.7889
34. Romito M., Juillerat A., Kok Y.L. et al. Preclinical evaluation of a novel TALEN targeting CCR5 confirms efficacy and safety in conferring resistance to HIV-1 infection. Biotechnol J 2021;16(1):e2000023. DOI: 10.1002/biot.202000023
35. Nerys-Junior A., Braga-Dias L.P., Pezzuto P. et al. Comparison of the editing patterns and editing efficiencies of TALEN and CRISPR-Cas9 when targeting the human CCR5 gene. Genet Mol Biol 2018;41(1):167–79. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2017-0065
36. Teque F., Ye L., Xie F. et al. Genetically-edited induced pluripotent stem cells derived from HIV-1-infected patients on therapy can give rise to immune cells resistant to HIV-1 infection. AIDS 2020;34(8):1141–9. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002539
37. Mandal P.K., Ferreira L.M., Collins R. et al. Efficient ablation of genes in human hematopoietic stem and effector cells using CRISPR/Cas9. Cell Stem Cell 2014;15(5):643–52. DOI: 10.1016/j.stem.2014.10.004
38. Xu L., Yang H., Gao Y. et al. CRISPR/Cas9-mediated CCR5 ablation in human hematopoietic stem/progenitor cells confers HIV-1 resistance in vivo. Mol Ther 2017;25(8):1782–9. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.04.027
39. Xu L., Wang J., Liu Y. et al. CRISPR-edited stem cells in a patient with HIV and acute lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019;381(13):1240–7. DOI: 10.1056/NEJMoa1817426
40. Didigu C.A., Wilen C.B., Wang J. et al. Simultaneous zinc-finger nuclease editing of the HIV coreceptors ccr5 and cxcr4 protects CD4+ T cells from HIV-1 infection. Blood 2014;123(1):61–9. DOI: 10.1182/blood-2013-08-521229
41. Yu S., Yao Y., Xiao H. et al. Simultaneous knockout of CXCR4 and CCR5 genes in CD4+ T cells via CRISPR/Cas9 confers resistance to both X4- and R5-tropic human immunodeficiency virus type 1 infection. Hum Gene Ther 2018;29(1):51–67. DOI: 10.1089/hum.2017.032
42. Liu Z., Chen S., Jin X. et al. Genome editing of the HIV co-receptors CCR5 and CXCR4 by CRISPR-Cas9 protects CD4+ T cells from HIV-1 infection. Cell Biosci 2017;7:47. DOI: 10.1186/s13578-017-0174-2
43. Ma Q., Jones D., Borghesani P.R. et al. Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(16):9448–53. DOI: 10.1073/pnas.95.16.9448
44. Dar A., Kollet O., Lapidot T. Mutual, reciprocal SDF-1/CXCR4 interactions between hematopoietic and bone marrow stromal cells regulate human stem cell migration and development in NOD/ SCID chimeric mice. Exp Hematol 2006;34(8):967–75. DOI: 10.1016/j.exphem.2006.04.002
45. Liu Y., Zhou J., Pan J.A. et al. A novel approach to block HIV-1 coreceptor CXCR4 in non-toxic manner. Mol Biotechnol 2014;56(10):890–902. DOI: 10.1007/s12033-014-9768-7
46. Wang Z., Pan Q., Gendron P. et al. CRISPR/Cas9-derived mutations both inhibit HIV-1 replication and accelerate viral escape. Cell Rep 2016;15(3):481–9. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.03.042
47. Kitawi R., Ledger S., Kelleher A.D., Ahlenstiel C.L. Advances in HIV gene therapy. Int J Mol Sci 2024;25(5):2771. DOI: 10.3390/ijms25052771
48. Abramson J.S., Irwin K.E., Frigault M.J. et al. Successful anti-CD19 CAR T-cell therapy in HIV-infected patients with refractory high-grade B-cell lymphoma. Cancer 2019;125(21):3692–8. DOI: 10.1002/cncr.32411
49. Scholler J., Brady T.L., Binder-Scholl G. et al. Decade-long safety and function of retroviral-modified chimeric antigen receptor T cells. Sci Transl Med 2012;4(132):132ra53. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003761
50. Liu L., Patel B., Ghanem M.H. et al. Novel CD4-based bispecific chimeric antigen receptor designed for enhanced anti-HIV potency and absence of HIV entry receptor activity. J Virol 2015;89(13):6685–94. DOI: 10.1128/JVI.00474-15
51. Neidleman J., Luo X., Frouard J. et al. Phenotypic analysis of the unstimulated in vivo HIV CD4 T cell reservoir. Elife 2020;9:e60933. DOI: 10.7554/eLife.60933
52. Connick E., Mattila T., Folkvord J.M. et al. CTL fail to accumulate at sites of HIV-1 replication in lymphoid tissue. J Immunol 2007;178(11):6975–83. DOI: 10.4049/jimmunol.178.11.6975
53. Anthony-Gonda K., Bardhi A., Ray A. et al. Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Sci Transl Med 2019;11(504):eaav5685. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685
54. Anthony-Gonda K., Ray A., Su H. et al. In vivo killing of primary HIV-infected cells by peripheral-injected early memory-enriched anti-HIV duoCAR T cells. JCI Insight 2022;7(21):e161698. DOI: 10.1172/jci.insight.161698
55. ClinicalTrials.gov (NCT04648046). CAR-T cells for HIV infection. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04648046?cond=HIV&term=CAR%20T%20cells&limit=25&page=1&rank=5#publications
56. Anderko R.R., Mailliard R.B. Mapping the interplay between NK cells and HIV: therapeutic implications. J Leukoc Biol 2023;113(2):109–38. DOI: 10.1093/jleuko/qiac007
57. Perera Molligoda Arachchige A.S. NK cell-based therapies for HIV infection: investigating current advances and future possibilities. J Leukoc Biol 2022;111(4):921–31. DOI: 10.1002/JLB.5RU0821-412RR
58. Lim R.M., Rong L., Zhen A., Xie J. A universal CAR-NK cell targeting various epitopes of HIV-1 gp160. ACS Chem Biol 2020;15(8):2299–310. DOI: 10.1021/acschembio.0c00537
59. Mehta R.S., Randolph B., Daher M., Rezvani K. NK cell therapy for hematologic malignancies. Int J Hematol 2018;107(3):262–70. DOI: 10.1007/s12185-018-2407-5
60. Abate-Daga D., Davila M.L. CAR models: next-generation CAR modifications for enhanced T-cell function. Mol Ther Oncolytics 2016;3:16014. DOI: 10.1038/mto.2016.14
61. Imai C., Iwamoto S., Campana D. Genetic modification of primary natural killer cells overcomes inhibitory signals and induces specific killing of leukemic cells. Blood 2005;106(1):376–83. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4797
62. Töpfer K., Cartellieri M., Michen S. et al. DAP12-based activating chimeric antigen receptor for NK cell tumor immunotherapy. J Immunol 2015;194(7):3201–12. DOI: 10.4049/jimmunol.1400330
63. Carr W.H., Rosen D.B., Arase H. et al. Cutting Edge: KIR3DS1, a gene implicated in resistance to progression to AIDS, encodes a DAP12-associated receptor expressed on NK cells that triggers NK cell activation. J Immunol 2007;178(2):647–51. DOI: 10.4049/jimmunol.178.2.647
Рецензия
Для цитирования:
Фаенко А.П., Дудина Г.А., Мабудзаде Ч.К., Оганнисян А.А. Текущие тенденции и будущее генно-клеточной иммунотерапии в лечении ВИЧ-инфекции. Онкогематология. 2025;20(2):115-125. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-2-115-125
For citation:
Faenko A.P., Dudina G.A., Mabudzade Ch.K., Ogannisyan A.A. Current trends and future of gene-cell immunotherapy in the treatment of HIV infection. Oncohematology. 2025;20(2):115-125. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-2-115-125
Просмотров:
120
Послать статью по эл. почте 