Как снизить риск первичного неприживления при гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым миелоидным лейкозом?

   Введение. Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (гапло‑ТГСК) является важной альтернативой для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), не имеющих HLA‑совместимого донора. Однако высокая частота первичного неприживления трансплантата остается актуальной проблемой. Оптимизация трансплантационных стратегий, включая выбор источника трансплантата и модификацию режимов кондиционирования (РК), может улучшить исходы гапло‑ТГСК.

   Цель исследования – оценить результаты гапло‑ТГСК при ОМЛ в 1‑й ремиссии с акцентом на частоте приживления трансплантата и факторах, влияющих на него.

   Материалы и методы. В исследование включены 73 пациента с ОМЛ в 1‑й ремиссии, перенесшие гапло‑ТГСК в период с 2015 по 2024 гг. Приживление трансплантата определяли по достижению абсолютного числа нейтрофилов ≥ 0,5 × 10⁹ / л и лейкоцитов ≥ 1 × 10⁹ / л в течение 3 последовательных дней и оценивали с использованием функции кумулятивной частоты с летальным исходом в качестве конкурирующего события.

   Результаты. Частота приживления трансплантата составила 80,8 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 69,5–88,3) с медианой 20 (15–31) дней. Более высокая вероятность приживления ассоциировалась с использованием стволовых клеток периферической крови в качестве источника трансплантата (отношение рисков (ОР) 2,62; 95 % ДИ 1,5–4,58; p < 0,001), миелоаблативным кондиционированием (ОР 2,29; 95 % дИ 1,17–4,45; p = 0,015), увеличением клеточности трансплантата (ОР 1,17; 95 % ДИ 1,05–1,31; p = 0,004), биологической терапией перед аллогенной ТГСК (ОР 2,28; 95 % ДИ 1,33–3,91; p = 0,003) и включением бендамустина в РК (ОР 2,32; 95 % ДИ 1,33–4,03; p = 0,003). Миелоаблативное кондиционирование, бендамустин в РК и стволовые клетки периферической крови также снижали время до приживления трансплантата (p = 0,017; p = 0,033; p = 0,016 соответственно). при повышении уровня Cd34+‑клеток в трансплантате скорость приживления увеличивалась (R = −0,34; p = 0,009). Частота приживления после повторной трансплантации составила 55,6 % (95 % ДИ 16,9–82,3).

   Заключение. Гапло‑ТГСК остается важным методом терапии ОМЛ в 1‑й ремиссии, однако ее эффективность ограничена риском первичного неприживления трансплантата. Использование стволовых клеток периферической крови, миелоаблативных РК и модифицированных схем с добавлением бендамустина повышает вероятность приживления.
Дополнительный интерес представляет выявленный положительный эффект предшествующей биологической терапии на основе венетоклакса. Повторная трансплантация, несмотря на высокий риск трансплантационной летальности, является оптимальной стратегией при первичном неприживлении.

1. Passweg J.R., Baldomero H., Ciceri F. et al. Hematopoietic cell transplantation and cellular therapies in Europe 2022. CAR­T activity continues to grow; transplant activity has slowed: a report from the EBMT. Bone Marrow Transplant 2024;59(6):803–12. DOI: 10.1038/s41409­024­02248­9

2. Cusatis R., Litovich C., Feng Z. et al. Current trends and outcomes in cellular therapy activity in the United States, including prospective Patient Reported Outcomes data collection within the CIBMTR registry. Transplant Cell Ther 2024;30(9):917.e1–7. DOI: 10.1016/j.jtct.2024.06.021

3. Kindwall­Keller T.L., Ballen K.K. Alternative donor graft sources for adults with hematologic malignancies: a donor for all patients in 2017! Oncologist 2017;22(9):1125–34. DOI: 10.1634/theoncologist.2017­0009

4. Gragert L., Eapen M., Williams E. et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem­cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med 2014;371(4):339–48. DOI: 10.1056/NEJMsa1311707

5. Dehn J., Buck K., Maiers M. et al. 8/8 and 10/10 high­resolution match rate for the be the match unrelated donor registry. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(1):137–41. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.002

6. Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А., Васильева В.А. и др. Фактор времени и трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми миелоидными лейкозами. Гематология и трансфузиология 2024;69(3):276–84. DOI: 10.35754/0234­5730­2024­69­3­276­284

7. Anasetti C., Beatty P.G., Storb R. et al. Effect of HLA incompatibility on graft­versus­host disease, relapse, and survival after marrow transplantation for patients with leukemia or lymphoma. Hum Immunol 1990;29(2):79–91. DOI: 10.1016/0198­8859(90)90071­v

8. Dey B.R., Spitzer T.R. Current status of haploidentical stem cell transplantation. Br J Haematol 2006;135(4):423–37. DOI: 10.1111/j.1365­2141.2006.06300.x

9. Beynarovich A.V., Babenko E.V., Moiseev I.S. et al. Haploidentical stem cell transplantation in adults for the treatment of hematologic diseases: results of a single center (CIC725). Cell Ther Transplant 2019;8(1):26–35. DOI: 10.18620/ctt­1866­8836­2019­8­1­26­35

10. Luznik L., O’Donnell P.V., Symons H.J. et al. HLA-­haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high­dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(6): 641–50. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005

11. Phelan R., Chen M., Bupp C. et al. Updated trends in hematopoietic cell transplantation in the United States with an additional focus on adolescent and young adult transplantation activity and outcomes. Transplant Cell Ther 2022;28(7):409.e1–10. DOI: 10.1016/j.jtct.2022.04.012

12. Zhogolev D.K., Bondarenko S.N., Smirnova A.G. et al. Role of haploidentical donor in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with cyclophosphamide­based GvHD prophylaxis regimens in first remission of acute myeloid leukemia. Cell Ther Transplant 2024;13(3):20–30. DOI: 10.18620/ctt­1866­8836­2024­13­3­20­30

13. Rudakova T.A., Yakimenko E.S., Volkov N.P. et al. Salvage second allogeneic stem cell transplantation for primary and secondary graft failure in adult patients. Cell Ther Transplant 2023;12(2):15–22. DOI: 10.18620/ctt­1866­8836­2023­12­2­15­22

14. Ruggeri A., Labopin M., Bacigalupo A. et al. Bone marrow versus mobilized peripheral blood stem cells in haploidentical transplants using posttransplantation cyclophosphamide. Cancer 2018;124(7):1428–37. DOI: 10.1002/cncr.31228

15. Jiménez­Antolinez V., Colunga­Pedraza J., Gómez­-De León A. et al. Lesson learned in pediatric haploidentical transplantation in a low­resource environment: delivering melphalan IV and using low dose radiation reduce graft failure. Hematology 2024;29(1):2335417. DOI: 10.1080/16078454.2024.2335417

16. Kharya G., Jaiswal S.R., Bhat S. et al. Impact of conditioning regimen and graft­versus­host disease prophylaxis on the outcome of haploidentical peripheral blood stem cell transplantation for high­risk severe aplastic anemia in children and young adults: a report from the Pediatric Severe Aplastic Anemia Consortium of India. Transplant Cell Ther 2023;29(3):199.e1–10. DOI: 10.1016/j.jtct.2022.12.010

17. Alessandrino E.P., Bernasconi P., Colombo A.A. et al. Thiotepa and fludarabine (TT­FLUDA) as conditioning regimen in poor candidates for conventional allogeneic hemopoietic stem cell transplant. Ann Hematol 2001;80(9):521–4. DOI: 10.1007/s002770100344

18. Moiseev I.S., Cherkashina A.N., Rudakova T.A. et al. Low incidence of primary graft failure with bendamustine, fludarabine, and busulfan conditioning prior to haploidentical allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2024;17(4):219–26. DOI: 10.4103/hemoncstem.HEMONCSTEM­D­24­00026

19. Ciurea S.O., Thall P.F., Milton D.R. et al. Complement­binding donor­specific anti­-HLA antibodies and risk of primary graft failure in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(8):1392–8. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.05.001

20. Ciurea S.O., Cao K., Fernandez-­Vina M. et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus guidelines for the detection and treatment of donor­specific anti­-HLA antibodies (DSA) in haploidentical hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2018;53(5):521–34. DOI: 10.1038/s41409­017­0062­8

21. Ciurea S.O., Al Malki M.M., Kongtim P. et al. Treatment of all sensitized patients receiving allogeneic transplantation. Blood Adv 2021;5(20):4031–43. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004862

22. Locatelli F., Lucarelli B., Merli P. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Pharmacother 2014;15(1):23–36. DOI: 10.1517/14656566.2014.852537

23. Vlachonikola E., Sofou E., Gerousi M. et al. Longitudinal profiling of the T cell compartment in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with venetoclax. Blood 2022;140(Suppl 1):9891–2. DOI: 10.1182/blood­2022­162173

24. Cao X.Y., Chen J.Q., Wang H. et al. Addition of venetoclax to myeloablative conditioning regimens for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in high­risk AML. Ann Med 2023;55(1):388–400. DOI: 10.1080/07853890.2022.2164610