Первичный, постполицитемический, посттромбоцитемический миелофиброз: офтальмологические проявления в дебюте и в процессе терапии

   Введение. Сведений об офтальмологических проявлениях миелофиброза (МФ), их зависимости от гематологических, морфологических, генетических показателей, поражении глаз в процессе лечения немного; публикации об изменениях глаз на фоне таргетной терапии отсутствуют.

   Цель исследования – изучение спектра и частоты офтальмологических проявлений первичного, постполицитемического, посттромбоцитемического МФ при его диагностике и в процессе терапии.

   Материалы и методы. В проспективное одноцентровое контролируемое исследование включены 128 человек: 98 пациентов с первичным, постполицитемическим, посттромбоцитемическим МФ в хронической фазе (17 – в дебюте; 30 – длительно получавших гидроксикарбамид; 51 – длительно получавших руксолитиниб), наблюдавшихся в ММНКЦ им. С. П. Боткина, и 30 здоровых участников контрольной группы. Проведены гематологическое, офтальмологическое, генетическое обследования.

   Результаты. Установлено, что офтальмологические проявления сопровождают МФ уже в дебюте заболевания: статистически значимо более высокая по сравнению с контрольной группой частота ангиопатии сетчатки, ангиоретинопатии, снижения светочувствительности сетчатки в макулярной области, ремоделирования фовеолярной аваскулярной зоны (увеличение периметра, уменьшение индекса окружности), низких показателей сосудистой и перфузионной плотности сетчатки, хориоидеи и диска зрительного нерва, уменьшения толщины субфовеолярной
хориоидеи. Терапия МФ руксолитинибом по оцененным параметрам безопасна для органа зрения и имеет положительный терапевтический эффект в сравнении с дебютом МФ и терапией гидроксикарбамидом: меньше периметр фовеолярной аваскулярной зоны, выше показатели сосудистой и перфузионной плотности сетчатки, хориоидеи и диска зрительного нерва. Имеется статистически значимая связь увеличения частоты ангиопатии сетчатки и ангиоретинопатии с количеством тромбоцитов < 100 × 10⁹ / л, эритроцитов < 3,7 × 10¹² / л, уровнем гемоглобина < 100 г / л, высокой степенью фиброза, наличием мутации JAK2 v617F; увеличения частоты ангиопатии – с количеством лейкоцитов < 4,0 и >9,0 × 10⁹ / л, эритроцитов > 5,1 × 10¹² / л, высокой степенью риска по динамической международной шкале оценки прогноза (Dynamic International Prognostic Scoring System, DiPSS). У больных в дебюте первичного МФ показатели сосудистой и перфузионной плотности слоя хориокапилляров статистически значимо коррелируют с уровнем тромбоцитов и гемоглобина.

   Заключение. Проведенный поиск поиска офтальмологических проявлений при МФ в дебюте и в процессе терапии на большой когорте пациентов во многом является новаторским и требует дальнейших исследований, полученные результаты подтверждают необходимость включения консультации врача‑офтальмолога в алгоритм обследования
больных МФ.

1. Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia 2022;36:1703–19. DOI: 10.1038/s41375­022­01613­1

2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140:1200–28. DOI: 10.1182/blood.2022015850

3. Marneth A.E., Mullally A. The molecular genetics of myeloproliferative neoplasms. Cold Spring Harb Perspect Med 2020;10(2):a034876. DOI: 10.1101/cshperspect.a034876

4. Morsia E., Torre E., Poloni A. et al. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: from molecular landscape to therapeutic implications. Int J Mol Sci 2022;23(9):4573. DOI: 10.3390/ijms23094573

5. Greenfield G., McMullin M.F., Mills K. Molecular pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms. J Hematol Oncol 2021;14(1):103. DOI: 10.1186/s13045­021­01116­z

6. Al­Ghamdi Y.A., Lake J., Bagg A. et al. Triple­negative primary myelofibrosis: a Bone Marrow Pathology Group study. Mod Pathol 2023;36(3):100016. DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100016

7. Luque Paz D., Kralovics R., Skoda R.C. Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood 2023;141(16):1909–21. DOI: 10.1182/blood.2022017578

8. Tefferi A., Guglielmelli P., Larson D.R. et al. Long­term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood 2014;124(16):2507–615. DOI: 10.1182/blood­2014­05­579136

9. Tharakan S., Mascarenhas J., Tremblay D. Understanding triple negative myeloproliferative neoplasms: pathogenesis, clinical features, and management. Leuk Lymphoma 2024;65(2):158–67. DOI: 10.1080/10428194.2023.2277674

10. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Ковригина А.М. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph­негативных миелопролиферативных новообразований (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2024 г.). Клиническая онкогематология 2024;17(3):291–334. DOI: 10.21320/2500­2139­2024­17­3­291­334

11. Yuen H.K.L., Mahesh L., Tse R.K.K. et al. Orbital sclerosing extramedullary hematopoietic tumor. Arch Ophthalmol 2005;123:689–91. DOI: 10.1001/archopht.123.5.689

12. Lin A.L., Burnham J.M., Pang V. et al. Ocular manifestations of primary myelofibrosis. Retin Cases Brief Rep 2016;10(4):364–7. DOI: 10.1097/ICB.0000000000000264

13. Billot S., Kouroupi E.G., Le Guilloux J. et al. Neurological disorders in essential thrombocythemia. Haematologica 2011;96:1866–9. DOI: 10.3324/haematol.2011.050005

14. Liisborg C., Hasselbalch H.C., Sørensen T.L. Ocular manifestations in patients with Philadelphia­negative myeloproliferative neoplasms. Cancers (Basel) 2020;12(3):573. DOI: 10.3390/cancers12030573

15. Yang H.S., Joe S.G., Kim J.G. et al. Delayed choroidal and retinal blood flow in polycythaemia vera patients with transient ocular blindness: a preliminary study with fluorescein angiography. Br J Haematol 2013;161:745–7. DOI: 10.1111/bjh.12290

16. Barbui T., Thiele J., Gisslinger H. et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and indepth discussion. Blood Cancer J 2018;8(2):15. DOI: 10.1038/s41408­018­0054­y

17. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110(4):1092–7. DOI: 10.1182/blood­2007­04­083501

18. Pardanani A., Lasho T.L., Finke C. et al. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F­negative polycythemia vera. Leukemia 2007;21(9):1960–3. DOI: 10.1038/sj.leu.2404810

19. Kristinsson S.Y., Landgren O., Samuelsson J. et al. Autoimmunity and the risk of myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2010;95(7):1216–20. DOI: 10.3324/haematol.2009.020412

20. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Inflammation and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: different role of C­reactive protein and pentraxin 3. Haematologica 2011;96(2):315–8. DOI: 10.3324/haematol.2010.031070

21. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph­-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98. DOI: 10.21320/2500­2139­2021­14­2­262­298

22. Abe M., Suzuki K., Inagaki O. et al. A novel MPL point mutation resulting in thrombopoietin­independent activation. Leukemia 2002;16(8):1500–6. DOI: 10.1038/sj.leu.2402554

23. Li M.M., Datto M., Duncavage E.J. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017;19(1):4–23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002

24. Horak P., Griffith M., Danos A.M. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med 2022;24(5):986–98. DOI: 10.1016/j.gim.2022.01.001

25. Pemmaraju N., Bose P., Rampal R. et al. Ten years after ruxolitinib approval for myelofibrosis : a review of clinical efficacy. Leuk Lymphoma 2023;64(6):1063–81. DOI: 10.1080/10428194.2023.2196593

26. Виноградова О.Ю., Панкрашкина М.М., Неверова А.Л. и др. Клинико-­гематологические факторы прогноза эффективности применения руксолитиниба при первичном и вторичном миелофиброзе. Результаты проспективного одноцентрового ис­следования. Онкогематология 2024;19(3):16–33. DOI: 10.17650/1818­8346­2024­19­3­16­33

27. Coleman D.J., Silverman R.H., Rondeau M.J. et al. Age­related macular degeneration: choroidal ischaemia? Br J Ophthalmol 2013;97(8):1020–3. DOI: 10.1136/bjophthalmol­2013­303143

28. Haskes C., Gagnon K. Retinal manifestations of idiopathic myelofibrosis, a hematologic disorder. J Am Optom Assoc 1998;69(5):319–28.

29. Pekel G., Doğu M.H., Sarı H.I. et al. Retinal vessel caliber, choroidal thickness and ocular pulse amplitude measurements in essential thrombocythemia. Middle East Afr J Ophthalmol 2016;23(1):84–8. DOI: 10.4103/0974­9233.171827

30. Pekel G., Doğu M.H., Keskin A. et al. Subfoveal choroidal thickness is associated with blood hematocrit level. Ophthalmologica 2015;234(1):55–9. DOI: 10.1159/000433449

31. Vicini G., Nicolosi C., Malandrino D. et al. Leukostasis retinopathy with leukemic infiltrates as onset manifestation of chronic myeloid leukemia: a case report. Eur J Ophthalmol 2021;31(5):NP116–21. DOI: 10.1177/1120672120930679

32. Buxhofer­Ausch V., Steurer M., Sormann S. et al. Impact of white blood cells on thrombotic risk in patients with optimized platelet count in essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2018;101(2):131–5. DOI: 10.1111/ejh.13070

33. Carobbio A., Ferrari A., Masciulli A. et al. Leukocytosis and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera : a systematic review and meta­analysis. Blood Adv 2019;3(11):1729–37. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000211

34. Parasuraman S., Yu J., Paranagama D. et al. Elevated white blood cell levels and thrombotic events in patients with polycythemia vera: a real­world analysis of veterans health administration data. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(2):63–9. DOI: 10.1016/j.clml.2019.11.010

35. Pircher J., Engelmann B., Massberg S., Schulz C. Platelet-neutrophil crosstalk in atherothrombosis. Thromb Haemost 2019;119(8):1274–82. DOI: 10.1055/s­0039­1692983

36. Liu T.Y.A., Smith B.D., Mackey K. et al. Retinal vascular changes on optical coherence tomography angiography and ultra­widefield fluorescein angiography in patients with chronic leukemia. J VitreoRetin Dis 2019;3(6):420–7. DOI: 10.1177/2474126419865819

37. Silva P.S., Cavallerano J.D., Sun J.K. et al. Peripheral lesions identified by mydriatic ultrawide field imaging: distribution and potential impact on diabetic retinopathy severity. Ophthalmology 2013;120(12):2587–95. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.05.004

38. Vannucchi A.M., Lasho T.L., Guglielmelli P. et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia 2013;27(9):1861–9. DOI: 10.1038/leu.2013.119

39. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Rotunno G. et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG­MRT Project. Blood 2014;124(21):405. DOI: 10.1182/blood.V124.21.405.405

40. Виноградова О.Ю., Шихбабаева Д.И., Кобзев Ю.Н. и др. Молекулярные маркеры как возможные предикторы эффективности таргетной терапии миелофиброза: одноцентровое исследование. Онкогематология 2023;18(4):115–34. DOI: 10.17650/1818­8346­2023­18­4­115­134

41. Mancuso S., Accurso V., Santoro M. et al. The essential thrombocythemia, thrombotic risk stratification, and cardiovascular risk factors. Adv Hematol 2020;2020:9124821. DOI: 10.1155/2020/9124821

42. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M. et al. Dynamic international prognostic scoring system (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 2010;116(15):2857–8. DOI: 10.1182/blood­2010­06­293415

43. Arellano­Rodrigo E., Alvarez­Larrán A., Reverter J.C. et al. Platelet turnover, coagulation factors, and soluble markers of platelet and endothelial activation in essential thrombocythemia: relationship with thrombosis occurrence and JAK2 V617F allele burden. Am J Hematol 2009;84(2):102–8. DOI: 10.1002/ajh.21338

44. Falanga A., Marchetti M., Vignoli A. et al. V617F JAK­2 mutation in patients with essential thrombocythemia: relation to platelet, granulocyte, and plasma hemostatic and inflammatory molecules [published correction appears in Exp Hematol 2007;35(9):1476]. Exp Hematol 2007;35(5):702–11. DOI: 10.1016/j.exphem.2007.01.053

45. Hauschner H., Bokstad Horev M., Misgav M. et al. Platelets from Calreticulin mutated essential thrombocythemia patients are less reactive than JAK2 V617F mutated platelets. Am J Hematol 2020;95(4):379–86. DOI: 10.1002/ajh.25713