Таргетная терапия впервые выявленного острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3. Результаты одноцентрового амбиспективного когортного исследования

   Введение. У взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) мутации в гене FMS‑подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) являются наиболее распространенными генетическими аберрациями, которые обнаруживаются примерно в 30 % случаев. Добавление ингибитора FLT3 мидостаурина к стандартной терапии, а также после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло‑ТГСК) позволяет увеличить общую (ОВ) и бессобытийную выживаемость (БСВ).

   Цель исследования – оценить влияние добавления мидостаурина к стандартной терапии взрослых пациентов с ОМЛ с мутацией в гене FLT3, а также влияние алло‑ТГСК, выполненной в 1‑й полной ремиссии, на выживаемость больных, получавших лечение в комбинации с мидостаурином.

   Материалы и методы. В исследование включены 276 пациентов с впервые выявленным ОМЛ с мутацией FLT3. Из них 153 получали комбинированную терапию с мидостаурином, 123 – терапию 1‑й линии без ингибиторов FLT3. В группе комбинированной терапии алло‑ТГСК в 1‑й полной ремиссии выполнена 35 (22,9 %) пациентам.

   Результаты. Частота достижения ремиссии была выше в группе комбинированной терапии и составила 84 % против 66 % в контрольной группе (p < 0,01). При медиане наблюдения 19 (2–130) мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах. ОВ 18 мес составила 60 % (95 % доверительный интервал (дИ) 50–69) в группе мидостаурина и 53 % (95 % ДИ 43–61) в группе без него (p = 0,12). Медиана БСВ составила 11,6 мес (95 % дИ 9,1–13,8) и 6,7 мес (95 % ДИ 4,2–10,2) соответственно (p = 0,046). БСВ 18 мес составила 33 % (95 % ДИ 24–42) и 31 % (95 % дИ 23–40). При многофакторном анализе факторами, ассоциированными с уменьшением ОВ, были старший возраст и внутренняя тандемная дупликация FLT3. Отрицательное влияние на БСВ оказывали возраст, лейкоцитоз в дебюте заболевания, наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий. Терапия мидостаурином была ассоциирована с увеличением БСВ. При проведении ландмарк‑анализа с временной точкой 6 мес ОВ составила 89 % (95 % ДИ 69–96) в группе алло‑ТГСк против 38 % в группе без нее (95 % ДИ 20–55) (p = 0,002); БСВ – 75 % (95 % ДИ 50–88) и 13 % (95 % ДИ
5–26) соответственно (p <0,001).

   Заключение. Добавление мидостаурина к стандартному лечению способствует увеличению частоты ответа и выживаемости пациентов с ОМЛ с мутацией в гене FLT3. Алло‑ТГСК в 1‑й полной ремиссии остается предпочтительным вариантом консолидации ремиссии у пациентов при использовании тирозинкиназных ингибиторов.

1. Ley T.J., Mardis E.R., Ding L. et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456(7218):66–72. DOI: 10.1038/nature07485

2. Cancer Genome Atlas Research Network; Ley T.J., Miller C., Ding L. et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia [published correction appears in N Engl J Med 2013;369(1):98]. N Engl J Med 2013;368(22):2059–74. DOI: 10.1056/NEJMoa1301689

3. Kishtagari A., Levine R.L. The role of somatic mutations in acute myeloid leukemia pathogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med 2021;11(4):a034975. DOI: 10.1101/cshperspect.a034975

4. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345–77. DOI: 10.1182/blood.2022016867

5. Kihara R., Nagata Y., Kiyoi H. et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia 2014;28(8):1586–95. DOI: 10.1038/leu.2014.55

6. Kiyoi H., Kawashima N., Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2):312–22. DOI: 10.1111/cas.14274

7. Gale R.E., Green C., Allen C. et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 2008;111(5):2776–84. DOI: 10.1182/blood­2007­08­109090

8. Kindler T., Lipka D.B., Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood 2010;116(24):5089–102. DOI: 10.1182/blood­2010­04­261867

9. Fröhling S., Schlenk R.F., Breitruck J. et al. Acute myeloid leukemia. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002;100(13):4372–80. DOI: 10.1182/blood­2002­05­1440

10. Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии. Гены и клетки 2019;14(1):55–61. DOI: 10.23868/201903007

11. Ravandi F., Kantarjian H., Faderl S. et al. Outcome of patients with FLT3­mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res 2010;34(6):752–6. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.10.001

12. Rücker F.G., Du L., Luck T.J. et al. Molecular landscape and prognostic impact of FLT3­ITD insertion site in acute myeloid leukemia: RATIFY study results. Leukemia 2022;36(1):90–9. DOI: 10.1038/s41375­021­01323­0

13. Döhner H., Estey E., Grimwade D. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129(4):424–47. DOI: 10.1182/blood­2016­08­733196

14. Bacher U., Haferlach C., Kern W. et al. Prognostic relevance of FLT3­TKD mutations in AML: the combination matters – an analysis of 3082 patients. Blood 2008;111(5):2527–37. DOI: 10.1182/blood­2007­05­091215

15. Li S., Li N., Chen Y. et al. FLT3­TKD in the prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a meta­analysis. Front Oncol 2023;13:1086846. DOI: 10.3389/fonc.2023.1086846

16. Garcia J.S., Stone R.M. The Development of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2017;31(4):663–80. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.03.002

17. Stone R.M., Mandrekar S.J., Sanford B.L. et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017;377(5):454–64. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359

18. Döhner H., Weber D., Krzykalla J. et al. Midostaurin plus intensive chemotherapy for younger and older patients with AML and FLT3 internal tandem duplications. Blood Adv 2022;6(18):5345–55. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007223

19. Schlenk R.F., Weber D., Fiedler W. et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single­agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3­ITD. Blood 2019;133(8):840–51. DOI: 10.1182/blood­2018­08­869453

20. Sierra J., Montesinos P., Thomas X. et al. Midostaurin plus daunorubicin or idarubicin for young and older adults with FLT3 mutated AML: a phase 3b trial. Blood Adv 2023;7(21):6441–50. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023009847

21. Бондаренко С.Н., Смирнова А.Г., Аюбова Б.И. и др. Эффективность и безопасность мидостаурина в сочетании с химиотерапией при впервые выявленном остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3. Клиническая онкогематология 2022;15(2):167–75. DOI: 10.21320/2500­2139­2022­15­2­167­175

22. Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-­Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология 2019;12(2):211–9. DOI: 10.21320/2500­2139­2019­12­2­211­219

23. Capria S., Trisolini S.M., Torrieri L. et al. Real­life management of FLT3­mutated AML: single­centre experience over 24 years. Cancers (Basel) 2024;16(16):2864. DOI: 10.3390/cancers16162864

24. Kennedy A., Patel S., Ramanathan M. et al. Midostaurin for FLT3-mutated AML: a real­world analysis of effectiveness and infection risk at a single center. Ann Hematol 2024;103(3):1031–3. DOI: 10.1007/s00277­024­05614­1

25. Bazzell B.G., Marini B.L., Benitez L.L. et al. Real world use of FLT3 inhibitors for treatment of FLT3+ acute myeloid leukemia (AML): a single center, propensity­score matched, retrospective cohort study. J Oncol Pharm Pract 2022;28(6):1315–25. DOI: 10.1177/10781552211020815

26. Grimwade D., Hills R.K., Moorman A.V. et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010;116(3):354–65. DOI: 10.1182/blood­2009­11­254441

27. Konopleva M., Thirman M.J., Pratz K.W. et al. Impact of FLT3 mutation on outcomes after venetoclax and azacitidine for patients with treatment­naïve acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2022;28(13):2744–52. DOI: 10.1158/1078­0432.CCR­21­3405

28. Zhu R., Li L., Nguyen B. et al. FLT3 tyrosine kinase inhibitors synergize with BCL­2 inhibition to eliminate FLT3/ITD acute leukemia cells through BIM activation. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):186. DOI: 10.1038/s41392­021­00578­4

29. Molica M., Perrone S., Rossi M., Giannarelli D. The impact of different FLT3­-inhibitors on overall survival of de novo acute myeloid leukemia: a network meta­analysis. Leuk Res 2024;144:107549. DOI: 10.1016/j.leukres.2024.107549

30. Maziarz R.T., Levis M., Patnaik M.M. et al. Midostaurin after allogeneic stem cell transplant in patients with FLT3­-internal tandem duplication­positive acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2021;56(5):1180–9. DOI: 10.1038/s41409­020­01153­1

31. Ashouri K., Chennapan K., Martynova A. et al. Post­stem cell transplant maintenance in FLT3^mut acute myeloid leukemia – a retrospective analysis: outcomes are improved with midostaurin but not with gilteritinib [published correction appears in EJHaem 2024;5(3):647]. EJHaem 2024;5(2):423–7. DOI: 10.1002/jha2.885