Ранняя токсичность высокодозного метотрексата при терапии неходжкинских лимфом у детей

   Введение. Метотрексат (МТX), применяемый в высоких дозах (1000–5000 мг/м²), зарекомендовал себя как один из ключевых компонентов успеха терапии неходжкинских лимфом. Обратной стороной высокой эффективности является токсичность. Даже соблюдение современных рекомендаций по сопроводительной терапии, включающих
лекарственный мониторинг, своевременное введение антидота (фолинат кальция), поддержание щелочного уровня pH крови и мочи, объема инфузионной терапии, не всегда оказывается эффективным для профилактики органной токсичности МТX. Актуальными являются исследования по определению спектра токсичности и выявлению возможных факторов прогноза развития МТX‑ассоциированной токсичности.

   Цель исследования – анализ спектра непосредственных токсических явлений при терапии неходжкинских лимфом с включением высокодозного МТX, а также определение возможных предикторов выявленной токсичности.

   Материалы и методы. С 2020 по 2024 гг. в исследование вошли 100 пациентов детского возраста (до 18 лет) с впервые установленным диагнозом того или иного варианта неходжкинских лимфом, терапия которым проводилась по протоколам противоопухолевого лечения (ALL IC‑bFM 2009, b‑NHL‑bFM 95 либо АККЛ‑НИИ ДЛОГ 2003), включающим высокодозный МТX. Проведены анализ спектра и степени токсических явлений с использованием шкал токсичности Национального института онкологии (США), статистический анализ распределения признаков и степени связи.

   Результаты. Гепатотоксичность III–IV степени отмечалась у 49 % пациентов, нефротоксичность III степени – у 1 %. Гематологическая токсичность I–II степени зарегистрирована в 8 % случаев, III–Iv степени – в 92 %. Нейротоксичность развилась у 9 % пациентов: I степени – у 2 %, II степени – у 1 %, III степени – у 3 %, IV степени – у 3 %. Мукозит III–IV степени развился у 30 % пациентов; инфекционные осложнения III–IV степени – у 74 %. Ни в одном случае токсичность, ассоциированная с лечением, не стала причиной нарушений временных сроков введения цитостатических агентов и летальных исходов. У 30 % пациентов отмечалась задержка элиминации МТX >54 ч после начала введения препарата. При анализе влияния дозы МТX на время элиминации и частоту токсических эффектов выявлено, что чем выше дозировка препарата, тем выше частота случаев задержки элиминации МТX и частота токсических явлений.

   Заключение. Продемонстрирован спектр МТX‑индуцированной токсичности, представленный гематологической токсичностью, мукозитами, гепато‑, нефро‑, нейротоксичностью и инфекционными осложнениями. Задержка элиминации препарата коррелирует с повышением дозы МТX, что, в свою очередь, ассоциировано с повышением риска развития токсических явлений.

1. Xavier A.C., Suzuki R., Attarbaschi A. Diagnosis and management of rare paediatric Non­Hodgkin lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 2023;36(1):101440. DOI: 10.1016/j.beha.2023.101440

2. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B­cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin–Frankfurt–Münster Group Trial NHL­BFM 90. Blood 1999;94(10):3294–306.

3. Minard­Colin V., Brugières L., Reiter A. et al. Non­Hodgkin lymphoma in children and adolescents: progress through effective collaboration, current knowledge, and challenges ahead. J Clin Oncol 2015;33(27):2963–74. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5827

4. Evans W.E., Abromowitch M., Crom W.R. et al. Clinical pharmacodynamic studies of high­dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia. NCI Monogr 1987;(5):81–5. DOI: 10.1056/NEJM198602203140803

5. Feinsilber D., Leoni R.J., Siripala D et al. Evaluation, identification, and management of acute methotrexate toxicity in high­dose methotrexate administration in hematologic malignancies. Cureus 2018;10(1):e2040. DOI: 10.7759/cureus.2040

6. Валиев Т.Т. Современная стратегия диагностики и лечения неходжкинских лимфом у детей. Автореф. дис. … д­ра мед. наук. М., 2014.

7. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(4):60–70. DOI: 10.21682/2311­1267­2021­8­4­60­70