Полиморфизм генов IL4 и TLR3 при инфекционных осложнениях у больных острым миелоидным лейкозом

Введение. Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) предрасположены к инфекционным осложнениям (ИО). Однонуклеотидные замены в генах могут влиять на функции и/или экспрессию кодируемых ими белков. Поскольку функционирование врожденной иммунной системы находится под генетическим контролем, выявление полиморфных вариантов локусов, снижающих эффективность иммунного ответа, – перспективный метод идентификации пациентов, имеющих высокий риск тяжелых инфекций.

Цель исследования – оценить связь носительства однонуклеотидных полиморфизмов TLR3 C1234G и IL4 C589T с частотой ИО у больных ОМЛ.

Материалы и методы. Генотипированы полиморфизмы TLR3 C1234G и IL4 C-589T у 93 пациентов с ОМЛ, из них у 77 (82,80 %) – de novo ОМЛ, у 16 (17,20 %) – ОМЛ с предшествующим миелодиспластическим синдромом. Больным проведено 263 курса химиотерапии. Медиана возраста – 58 (Q1–Q3: 38–66) лет, мужчин – 50 (53,76 %), женщин – 43 (46,24 %). Тяжелыми ИО считались сепсис и пневмония. Аллель-специфичную полимеразную цепную реакцию с детекцией продуктов амплификации в 3 % агарозном геле использовали для генотипирования однонуклеотидных замен в генах иммунного ответа.

Результаты. Тяжелыми ИО сопровождались 57 (21,67 %) курсов химиотерапии. пациентов – носителей генотипа TLR31234GG по сравнению с носителями генотипа TLR3 1234СС частота тяжелых ИО ниже в 4,8 раза (отношение шансов 0,21; p = 0,022). Тяжелые ИО в 2,3 раза чаще возникали у гетерозиготных носителей полиморфизма IL4 С-589T, чем у гомозиготных носителей аллеля C (отношение шансов 2,29; p = 0,025). В многофакторном анализе при учете возраста, пола и длительности нейтропении варианты генотипов TLR3 1234GG и IL4-589СT оставались независимыми предикторами ИО.

Заключение. Генотипы TLR3 1234СС и IL4589СT ассоциированы с риском тяжелых ИО у больных ОМЛ.

1. Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI: 10.18821/023457302017621915

2. Zhigarev D., Varshavsky A., MacFarlane A.W. 4th et al. Lymphocyte exhaustion in AML patients and impacts of HMA/venetoclax or intensive chemotherapy on their biology. Cancers 2022;14(4):3352. DOI: 10.3390/cancers14143352

3. Kenswil K.J.G., Pisterzi P., Feyen J. et al. Immune composition and its association with hematologic recovery after chemotherapeutic injury in acute myeloid leukemia. Exp Hematol 2022;105:32–8.e2. DOI: 10.1016/j.exphem.2021.11.003

4. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами в зависимости от длительности гранулоцитопении. Онкогематология 2018;13(3):55–62. DOI: 10.17650/1818834620181335562

5. Qu L., Feng Z., Yamane D. et al. Disruption of TLR3 signaling due to cleavage of TRIF by the hepatitis A virus proteasepolymerase processing intermediate, 3CD. PLoS Pathog 2017;7(9):e1002169. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002169

6. Kawashima T., Kosaka A., Yan H. et al. Doublestranded RNA of intestinal commensal but not pathogenic bacteria triggers production of protective interferonβ. Immunity 2013;38(6):1187–97. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.02.024

7. Mantovani S., Daga S., Fallerini C. et al. Rare variants in Tolllike receptor 7 results in functional impairment and downregulation of cytokinemediated signaling in COVID19 patients. Genes Immun 2022;23(1):51–6. DOI: 10.1038/s41435021001571

8. Pankratz V.S., Vierkant R.A., O’Byrne M.M. et al. Associations between SNPs in candidate immunerelevant genes and rubella antibody levels: a multigenic assessment. BMC Immunol 2010;11:48. DOI: 10.1186/147121721148

9. Bochud P.Y., Chien J.W., Marr K.A. et al. Tolllike receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stemcell transplantation. N Engl J Med 2008;359(17):1766–77. DOI: 10.1056/NEJMoa0802629

10. Игнатьев С.В., Минаева Н.В., Лянгузов А.В. и др. Микробиологический мониторинг катетер-ассоциированных инфекций кровотока у больных гемобластозами. Вестник гематологии 2016;12(4):40–1.

11. Stekhoven D.J., Bühlmann P. MissForest – nonparametric missing value imputation for mixedtype data. Bioinformatics 2012;28(1):112–8. DOI: 10.1093/bioinformatics/btr597

12. Rizopoulos D. GLMMadaptive: generalized linear mixed models using adaptive gaussian quadrature. 2023. Available at: https:// CRAN.Rproject.org/package=GLMMadaptive

13. Suresh M.V., Dolgachev V.A., Zhang B. et al. TLR3 absence confers increased survival with improved macrophage activity against pneumonia. JCI Insight 2019;4(23):e131195. DOI: 10.1172/jci.insight.131195

14. RanjithKumar C.T., Miller W., Sun J. et al. Effects of single nucleotide polymorphisms on Tolllike receptor 3 activity and expression in cultured cells. J Biol Chem 2007;282(24): 17696–705. DOI: 10.1074/jbc.M700209200

15. Schrijver D.P., Röring R.J., Deckers J. et al. Resolving sepsis induced immunoparalysis via trained immunity by targeting interleukin4 to myeloid cells. Nat Biomed Eng 2023;7(9):1097–112. DOI: 10.1038/s41551023010500

16. Wu H.P., Wu C.L., Chen C.K. et al. The interleukin4 expression in patients with severe sepsis. J Crit Care 2008;23(4):519–24. DOI: 10.1016/j.jcrc.2007.11.008

17. Rosenwasser L.J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoterbased candidate gene studies (IL4 and IL10). Am J Respir Crit Care Med 1997;156(4 Pt 2):S152–5. DOI: 10.1164/ajrccm.156.4.12tac14

18. Gu W., Zeng L., Zhang L.Y. et al. Association of interleukin 4589T/C polymorphism with T(H)1 and T(H)2 bias and sepsis in Chinese major trauma patients. J Trauma 2011;71(6):1583–7. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182115034

19. Wójtowicz A., Bibert S., Taffé P. et al. IL4 polymorphism influences susceptibility to Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIVpositive patients. AIDS 2019;33(11):1719–27. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002283

20. Song Z., Zhang J., Zhang X. et al. Interleukin 4 deficiency reverses development of secondary pseudomonas aeruginosa pneumonia during sepsisassociated immunosuppression. J Infect Dis 2015;211(10):1616–27. DOI: 10.1093/infdis/jiu668

21. Garvy B.A., Wiley J.A., Gigliotti F. et al. Protection against Pneumocystis carinii pneumonia by antibodies generated from either T helper 1 or T helper 2 responses. Infect Immun 1997;65(12):5052–6. DOI: 10.1128/iai.65.12.50525056.1997