Исследование гендерных и возрастных особенностей определения аллельной нагрузки мутации V617F в гене JAK2 и драйверных мутаций в генах CALR и MPL при первичном обследовании пациентов с подозрением на миелопролиферативные новообразования

Введение. Выявление соматической мутации в гене янус-киназы-2 (JAK2) наряду с мутациями в генах CALR и MPL – один из основных критериев диагностики Ph-негативных миелопролиферативных новообразований (МПН). Вместе с тем мутация JAK2 V617F часто ассоциирована и с возраст-зависимым синдромом клонального гемопоэза неопределенного потенциала (КГНП). Как правило, мутантная аллельная нагрузка (МАН) JAK2 V617F, отражающая количество трансформированных мутацией клеток крови, при КГНП не превышает 1–2 %, однако нет четкой границы уровня данного показателя, отделяющего КГНП и МПН. Описанный ранее «JAK2‑парадокс», в соответствии с которым у мужчин преобладает JAK2  V617F-позитивный КГНП, а для женщин данная мутация в большей степени связана с развитием МПН, предполагает разное отношение к диагностическому значению МАН у мужчин и женщин, особенно в диапазоне ее низких значений. Отдельный вопрос касается выявления низких уровней МАН в сочетании с другими драйверными мутациями МПН.

Цель исследования – проанализировать базу данных результатов количественной оценки уровня МАН JAK2 V617F и выявить драйверные мутации в генах CALR и MPL у пациентов в зависимости от возраста и пола.

Материалы и методы. Анализировались данные возрастной и половой структуры 6210 пациентов (3061 мужчины и 3149 женщин), у которых одновременно определены соматическая мутация V617F в гене JAK2 в количественном формате и мутации в генах MPL и CALR, в том числе 1226 женщин и 826 мужчин с выявленными мутациями и симптомами МПН. Статистический анализ выполняли с использованием таблиц Excel и пакета Statistica 10.

Результаты. Женщин по сравнению с мужчинами частота выявления мутации V617F выше во всех возрастных диапазонах. женщин также чаще выявляются мутации в генах CALR и MPL. Гендерная и возрастная зависимости определяемых количественных значений МАН JAK2 V617F существенно различаются в диапазонах >1 и ˂ 1%. Также обращает внимание факт высокой (17–27 %) выявляемости у пациентов с низкими значениями МАН мутации JAK2 V617F и дополнительных сочетанных мутаций в генах CALR и MPL.

Заключение. Полученные данные подтверждают гендерный «JAK2‑парадокс», который предполагает дифференцированный подход к интерпретации результатов теста у мужчин и женщин. Для уточнения диагностического потенциала определения низких уровней МАН JAK2 V617F и его зависимости от пола и возраста пациентов необходимы контролируемые межцентровые клинические исследования с использованием стандартизованных диагностических тест-систем.

1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Phнегативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98.

2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.

3. Patterson-Fortin J., Moliterno A.R. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: influence of age and fender. Curr Hematol Malig Rep 2017;12(5):424–31. DOI: 10.1007/s1189901704110

4. Stuckey R., BilbaoSieyro C., SeguraDíaz A., GómezCasares M.T. Molecular studies for the early detection of philadelphianegative myeloproliferative neoplasms. Int J Mol Sci 2023;24(16):12700. DOI: 10.3390/ijms241612700

5. Cordua S., Kjaer L., Skov V. et al. Prevalence and phenotypes of JAK2 V617F and calreticulin mutations in a Danish general population. Blood 2019;134:469–79. DOI: 10.1182/blood.2019001113

6. Cordua S., Kjaer L., Skov V. et al. Early detection of myeloproliferative neoplasms in a Danish general population study. Leukemia 2021;35(9):2706–9. DOI: 10.1038/s41375021011598

7. Nielsen C., Bojesen S.E., Nordestgaard B.G. et al. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica 2014;99(9):1448–55. DOI: 10.3324/haematol.2014.107631

8. Hinds D.A., Barnholt K.E., Mesa R.A. et al. Germ line variants predispose to both JAK2 V617F clonal hematopoiesis and myeloproliferative neoplasms. Blood 2016;128(8):1121–8. DOI: 10.1182/blood201506652941

9. Ольховский И.А., Филина Н.Г., Горбенко А.С. и др. Частота обнаружения мутации гена JAK2 среди доноров крови. Гематология и трансфузиология 2018;63(1):65–70. DOI: 10.25837/HAT.2018.49..1..006

10. Ольховский И.А., Горбенко А.С., Столяр М.А. и др. Частота выявления соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с сердечнососудистой патологией. Терапевтический архив 2019;91(7):25–8. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245

11. Ольховский И.А., Карапетян Г.Э., Горбенко А.С. и др. Выявляемость пациентов с онкогенной соматической мутацией янускиназы2 (V617F JAK2) в рамках программ диспансерного и профилактического осмотров. Клиническая лабораторная диагностика 2016;61(5):275–8. DOI: 10.18821/086920842016615275278

12. Guo J., Walter K., Quiros P.M. et al. Inherited polygenic effects on common hematological traits influence clonal selection on JAK2V617F and the development of myeloproliferative neoplasms. Nat Genet 2024;56(2):273–80. DOI: 10.1038/s4158802301638x

13. Warren J.T., Link D.C. Clonal hematopoiesis and risk for hematologic malignancy. Blood 2020;136(14):1599–605. DOI: 10.1182/blood.2019000991

14. Karantanos T., Kaizer H., Chaturvedi S. et al. Inflammation exerts a nonrandom risk in the acquisition and progression of the MPN: insights from a Mendelian randomization study. EClinicalMedicine 2020;21:100324. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100324

15. Ольховский И.А., Столяр М.А., Комаровский Ю.Ю. и др. Исследование ассоциации гаплотипа 46/1 гена янускиназы 2 (JAK2) и драйверных мутаций хронических Phнегативных миелопролиферативных новообразований. Гематология и трансфузиология 2022;67(3):377–87. DOI: 10.35754/023457302022673377387

16. Perner F., Perner C., Ernst T., Heidel F.H. Roles of JAK2 in aging, inflammation, hematopoiesis and malignant transformation. Cells 2019;8(8):854. DOI: 10.3390/cells8080854

17. Bick A.G., Weinstock J.S., Nandakumar S.K. et al. Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes [published correction appears in Nature 2021;591(7851):E27]. Nature 2020;586(7831):763–8. DOI: 10.1038/s4158602028192

18. Robertson N.A., LatorreCrespo E., TerradasTerradas M. et al. Longitudinal dynamics of clonal hematopoiesis identifies gene specific fitness effects. Nat Med 2022;28(7):1439–46. DOI: 10.1038/s41591022018833

19. Korchagin V., Mironov K., Platonov A. et al. Application of the genetic risk model for the analysis of predisposition to nonlacunar ischemic stroke. Per Med 2019;16(5):369–78. DOI: 10.2217/pme20180104

20. AbuZeinah G., Di Giandomenico S., Choi D. et al. Hematopoietic fitness of JAK2 V617F myeloproliferative neoplasms is linked to clinical outcome. Blood Adv 2022;6(18):5477–81. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007128

21. Ahmed R.Z., Rashid M., Ahmed N. et al. Coexisting JAK2V617F and CALR Exon 9 mutations in myeloproliferative neoplasms – do they designate a new subtype? Asian Pac J Cancer Prev 2016;17(3):923–6. DOI: 10.7314/apjcp.2016.17.3

22. Langabeer S.E. Dual drivers in the myeloproliferative neoplasms: an underestimation? Technol Cancer Res Treat 2023;22:15330338231179561. DOI: 10.1177/15330338231179561

23. Gorbenko A.S., Stolyar M.A., Olkhovskiy I.A. et al. Parallel algorithm for myeloproliferative neoplasms testing: the frequency of double mutations is found in the JAK2/MPL genes more often than the JAK2/CALR genes, but is there a clinical benefit? Clin Chem Lab Med 2019;57(4):e60–2. DOI: 10.1515/cclm20180232

24. Subbotina T.N., Olkhovskiy I., Shaikhutdinova R. et al. What is the secret of the JAK2 mutation allele load stability in some patients with MPN? Haematologica 2016;101(S1):814–5.

25. Wu S., Luo P., Rouzi T. et al. The combination of JAK2V617F allele burden and WT1 expression can be helpful in distinguishing the subtype of MPN Patients. Cancer Control 2023;30:10732748231163648. DOI: 10.1177/10732748231163648