Клинико-прогностическая значимость Т-регуляторных клеток и экспрессии CD28 на Т-лимфоцитах у больных иммунной тромбоцитопенией

Введение. Ведущую роль в контроле иммунного ответа и периферической толерантности играют Трегуляторные клетки, а также костимулирующие молекулы C28 на Тлимфоцитах, необходимые для эффективной активации. Если Трегуляторные клетки при иммунной тромбоцитопении (ИТ) активно изучаются в целях поиска эффективного влияния на их функции, то исследования процессов костимуляции при данном заболевании достаточно редки. С учетом выраженного иммуносупрессивного действия применяемых в лечении больных ИТ глюкокортикостероидов (ГС) особенно актуально изучение роли Трегуляторных клеток и особенностей экспрессии костимулирующих молекул C28 на Тлимфоцитах для расширения представлений о патогенезе заболевания и обоснования новых подходов к лечению пациентов в реальной клинической практике.

Цель исследования – оценить клинико-прогностическую значимость Т-регуляторных клеток и экспрессии C28 на Т-лимфоцитах периферической крови у больных впервые выявленной ИТ и имеющих резистентность к терапии ГС.

Материалы и методы. Исследовано содержание Т-регуляторных клеток и особенностей экспрессии C28 на Т-лимфоцитах периферической крови методом проточной цитометрии у 18 пациентов с впервые выявленной ИТ и у 19 пациентов, имеющих резистентность к терапии ГС. В качестве контрольной группы обследованы 30 практически здоровых лиц.

Результаты. Выявлено значимое (р ˂ 0,05) снижение содержания классических Т-регуляторных клеток (C4⁺C25^+hiC127⁻) как у больных впервые выявленной ИТ, так и имеющих резистентность к ГС, в то время как не получено существенных различий в уровне периферических Т-регуляторных клеток с фенотипом C8⁺C28^– у больных ИТ обеих групп по сравнению с практически здоровыми лицами. пациентов с ИТ обеих групп обнаружено выраженное увеличение доли Т-хелперных (р ˂ 0,05; р ˂ 0,01 соответственно) и цитотоксических C8⁺ Т лимфоцитов (р ˂ 0,05; р ˂ 0,01 соответственно), экспрессирующих C28, по сравнению с нормальными показателями. Уровень Т-хелперных лимфоцитов (C4⁺C28^–) был в 2 раза выше в группе пациентов с резистентностью к ГС по сравнению с пациентами с впервые выявленной ИТ, а по сравнению с практически здоровыми – в 3,5 раза.

Заключение. Трегуляторные клетки и экспрессия костимулирующих молекул C28 играют важную роль в иммунопатогенезе ИТ.

Выраженное увеличение содержания популяции C4⁺C28^null лимфоцитов (C4⁺C28^–) в периферической крови пациентов с ИТ может быть прогностическим критерием резистентности к терапии ГС, что может потребовать пересмотра стратегии лечения.

1. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/150_2 (дата обращения 04.02.2024).

2. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. Доступно по: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_BIBL_A_010699665/ (дата обращения 04.02.2024).

3. Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780–817. DOI: 10.1182/bloodadvances2019000812

4. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood 2009;113(11):2386–93. DOI: 10.1182/blood200807162503

5. Michel M. Immune thrombocytopenia nomenclature, consensus reports, and guidelines: what are the consequences for daily practice and clinical research? Semin Hematol 2013;50(Suppl 1):550–4. DOI: 10.1053/J.Seminhematol.2013.03.008

6. Grozovsky R., Begonja A.J., Liu K. et al. The Ashwell–Morell receptor regulates hepatic thrombopoietin production via JAK2STAT3 signaling. Nat Med 2015;21(1):47–54. DOI: 10.1038/nm.3770

7. Zhao C., Li X., Zhang F. et al. Increased cytotoxic Tlymphocyte mediated cytotoxicity predominant in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura without platelet autoantibodies. Haematologica 2008;93(9):1428–30. DOI: 10.3324/haematol.12889

8. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med 2014;43(4 Pt 2):e49–59. DOI: 10.1016/j.lpm.2014.01.010

9. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol Rev 2001;182:18–32. DOI: 10.1034/j.1600065x.2001.1820102.x

10. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 2008;133(5):775–87. DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009

11. Фрейдлин И.С. Регуляторные Тклетки: происхождение и функции. Медицинская иммунология 2005;7(4):347–54. DOI: 10.15789/1563062520054347354 Freydlin I.S. Tegulatory Tcells: origin and function. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology 2005;7(4):347–54. (In Russ.). DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009

12. Zheng S.G., Wang J., Wang P. et al. IL2 is essential for TGFbeta to convert naive CD4+CD25− cells to CD25+Foxp3+ regulatory T cells and for expansion of these cells. J Immunol 2007;178(4):2018–27. DOI: 10.4049/jimmunol.178.4.2018

13. Shevyrev D., Tereshchenko V. Treg heterogeneity, function, and homeostasis. Front Immunol 2020;10:3100. DOI: 10.3389/fimmu.2019.03100

14. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Иммунная система и рак. Практическая онокология 2016;17(2):62–73.

15. Huff W.X., Kwon J.H., Henriquez M. et al. The evolving role of CD8+CD28− immunosenescent T cells in cancer immunology. Int J Mol Sci 2019;20(11):2810. DOI: 10.3390/ijms20112810

16. Hui E., Cheung J., Zhu J. et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD1 mediated inhibition. Science 2017;355(6332):1428–33. DOI: 10.1126/science.aaf1292

17. BrunnerWeinzierl M.C., Hoff H., Burmester G.R. Multiple function for CD28 and cytotoxic Tlymphocyte antigen4 during different phases of Tcell responses: implications for arthritis and autoimmune diseases. Arthritis Res Ther 2004;6(2):45–54. DOI: 10.1186/ar1158

18. Захаров С.Г., Митина Т.А., Захарова А.В. и др. Осложнения терапии глюкокортикостероидами у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Онкогематология 2023;18(4):233–43. DOI: 10.17650/1818¬8346¬2023¬18¬4¬233¬243

19. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Калинина М.В. и др. Эпидемиологические характеристики первичной иммунной тромбоцитопении у взрослого населения в Российской Федерации. Клиническая онкогематология 2017;4(10): 558–9.

20. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К. и др. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. Онкогематология 2017;12(1):78–87. DOI: 10.17650/1818834620171217887

21. Zufferey A., Kapur R., Semple J.W. Pathogenesis and therapeutic mechanisms in immune thrombocytopenia (ITP). J Clin Med 2017;6(2):16. DOI: 10.3390/jcm6020016

22. Li L., Zhao Y., Tong X. et al. The predictive value of regulatory T cells on glucocorticoid sensitivity in patients with immune thrombocytopenia: a multicentre, prospective clinical study. Br J Haematol 2021;193(3):619–27. DOI: 10.1111/bjh.17368

23. Ярилин А.А. Адаптивный иммунитет. В кн.: Иммунология. М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. С. 231–512.

24. Thewissen M., Somers V., Hellings N. et al. CD4+CD28null T cells in autoimmune disease: pathogenic features and decreased susceptibility to immunoregulation. J Immunol 2007;179(10): 6514–23. DOI: 10.4049/jimmunol.179.10.6514

25. Bano A., Pera A., Almoukayed A. et al. CD28nullCD4 Tcell expansions in autoimmune disease suggest a link with cytomegalovirus infection. F1000Res 2019;8:F1000 Faculty Rev327. DOI: 10.12688/f1000research.17119.1

26. Pera A., Caserta S., Albanese F. et al. CD28null proatherogenic CD4 Tcells explain the link between CMV infection and an increased risk of cardiovascular death. Theranostics 2018;8(16):4509–19. DOI: 10.7150/thno.27428

27. Shabir S., Smith H., Kaul B. et al. Cytomegalovirusassociated CD4+CD28null cells in NKG2Ddependent glomerular endothelial injury and kidney allograft dysfunction. Am J Transplant 2016;16(4):1113–28. DOI: 10.1111/ajt.13614

28. EscarraSenmarti M., BuenoTopete M.R., JaveSuarez L.F. et al. Loss of CD28 within CD4+ T cell subsets from cervical cancer patients is accompanied by the acquisition of intracellular perforin, and is further enhanced by NKG2D expression. Immunol Lett 2017;182:30–8. DOI: 10.1016/j.imlet.2017.01.006

29. Guan Y., Cao M., Wu X. et al. CD28null T cells in aging and diseases: from biology to assessment and intervention. Int Immunopharmacol 2024;131:111807. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111807