Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией Т315I

Введение. Мутация T315I в киназном домене гена BCR::ABL1 определяет развитие резистентности лейкозных клеток к воздействию ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) – иматиниба и ИТК 2‑го поколения – у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Влияние новых T315I-таргетных подходов на результаты терапии активно изучается.

Цель исследования – изучить клинические характеристики и подходы к терапии у пациентов с хронической фазой МЛ и мутацией Т315I в клинической практике. Дополнительная задача – оценить общую выживаемость (ОВ) с учетом проводимой терапии.

Материалы и методы. В неинтервенционное ретроспективное многоцентровое исследование включены 88 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе и мутацией T315I, выявленной в период с января 2015 г. по ноябрь 2023 г., со сроком наблюдения ≥3 мес из 6 гематологических клиник России. Под T315I-таргетной терапией подразумевали зарегистрированные в России ИТК с клинически доказанной эффективностью по отношению к мутации T315I – понатиниб и асциминиб, а также аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Результаты. Медиана срока от установления диагноза до выявления мутации Т315I составила 47 (6–192) мес. Пациенты с T315I получали 1–6 линий терапии; наиболее часто мутация T315I выявлялась после применения 2–3 линий терапии. После выявления мутации T315I у 68 (77 %) пациентов проводилась терапия с T315I-таргетным действием. Вероятность назначения T315I-таргетного варианта терапии составила 51; 61; 74 и 84 % через 6; 12; 24 и 36 мес после выявления мутации T315I соответственно и была статистически значимо выше у пациентов с выявленной мутацией в 2018–2019 и 2020–2023 гг. по сравнению с 2015–2017 гг. (р = 0,0256). Время до применения 1‑го T315I-таргетного подхода существенно сокращалось в зависимости от года обнаружения мутации (p = 0,0002); медиана срока назначения T315I-направленной терапии за указанные периоды сократилась с 17,8 до 2 мес. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток выполнена у 22 (25 %) из 88 больных: у 9 (41 %) – в качестве 1‑го T315I-направленного воздействия; у 13 (59 %) больных до ее выполнения применялся асциминиб или понатиниб в качестве bridge-терапии. Общая выживаемость во всей группе (n = 88) составила 95; 79 и 68 % на сроке 12; 36 и 60 мес соответственно. ОВ пациентов с выявленной мутацией Т315I после 2020 г. была выше, чем в периоды 2015–2017 и 2018–2019 гг., однако различия статистически не значимы (р = 0,1625).

Заключение. Отбор резистентных клонов с мутацией T315I может происходить после любой линии терапии ИТК 1–2‑го поколения. Продемонстрировано улучшение доступности T315I-направленной терапии в России в зависимости от периода выявления мутации T315I. При сокращении времени до применения T315I-направленной терапии отмечена тенденция к повышению ОВ. Выявленные различия в оценках ОВ могут быть связаны с факторами селекции с учетом ретроспективного характера исследования. Для оценки эффективности разных протоколов T315I-направленной терапии требуются детализированные проспективные исследования.

1. Kantarjian H.M., Cortes J.E., O’Brien S. et al. Imatinib mesylate therapy in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic responses. Blood 2003;101(1): 97–100. DOI: 10.1182/blood-2002-02-0545

2. Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в России. Гематология и трансфузиология 2023;68(4):472–84. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484

3. Giles F.J., Le Coutre P.D., PinillaIbarz J. et al. Nilotinib in imatinibresistant or imatinibintolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48month followup results of a phase II study. Leukemia 2013;27(1):107–12. DOI: 10.1038/leu.2012.181

4. Shah N.P., Rousselot P., Schiffer C. et al. Dasatinib in imatinib resistant or intolerant chronicphase, chronic myeloid leukemia patients: 7year followup of study CA180034. Am J Hematol 2016;91(9):869–74. DOI: 10.1002/ajh.24423

5. GambacortiPasserini C., Brümmendorf T.H., Kim D.W. et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: minimum 24month followup. Am J Hematol 2014;89(7):732–42. DOI: 10.1002/ajh.23728

6. Bower H., Björkholm M., Dickman P.W. et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol 2016;34(24):2851–7. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2866

7. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология 2017;10(3):390–401. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

8. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966–84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2

9. Kantarjian H.M., Talpaz M., Giles F. et al. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 2006;145(12):913–23. DOI: 10.7326/0003-4819-14512-200612190-00008

10. Куцев С.И., Морданов С.В. Амплификация гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, рефрактерных к иматинибу. Онкогематология 2009;(3):57–60. DOI: 10.17650/181883462009035760

11. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Frequency and clinical significance of BCRABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia 2006;20(10):1767–73. DOI: 10.1038/sj.leu.2404318

12. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология 2012;5(1):13–21.

13. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):102–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109

14. Кустова Д.В., Мотыко Е.В., Кириенко А.Н. и др. Ретроспективный анализ собственного многолетнего опыта исследования мутационного статуса киназного домена гена BCR::ABL у пациентов с хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2024;19(3):45–60. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60

15. Soverini S., Branford S., Nicolini F.E. et al. Implications of BCRABL1 kinase domainmediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2014;38(1):10–20. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.09.011

16. Corbin A., Buchdunger E., Pascal F. et al. Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571. J Biol Chem 2002;277(35):32214–9. DOI: 10.1074/jbc.M111525200

17. Mian A.A., Schüll M., Zhao Z. et al. The gatekeeper mutation T315I confers resistance against small molecules by increasing or restoring the ABLkinase activity accompanied by aberrant transphosphorylation of endogenous BCR, even in lossoffunction mutants of BCR/ABL. Leukemia 2009;23(9):1614–21. DOI: 10.1038/leu.2009.69

18. O’Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. In vitro activity of BcrAbl inhibitors AMN107 and BMS354825 against clinically relevant imatinibresistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005;65(11):4500–5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0259

19. Shah N.P., Nicoll J.M., Nagar B. et al. Multiple BCRABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002;2(2):117–25. DOI: 10.1016/s1535-6108(02)00096-x

20. Nicolini F.E., Mauro M.J., Martinelli G. et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCRABL T315I mutation. Blood 2009;114(26):5271–8. DOI: 10.1182/blood-20090-4-219410

21. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood 2008;112(1):53–5. DOI: 10.1182/blood-2007-11-123950

22. Nicolini F.E., Corm S., Lê Q.H. et al. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylateresistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi(phi)LMC GROUP). Leukemia 2006;20(6):1061–6. DOI: 10.1038/sj.leu.2404236

23. NicolinI F.E., Basak G.W., Soverini S. et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCRABL mutated leukemias. Blood 2011;118(20):5697–700. DOI: 10.1182/blood-2011-07-367326

24. Vlasova J.Yu., Morozova E.V., Shukhov O.A. et al. Clinical features and outcomes in chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant 2017;6(2):26–35. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35

25. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a panBCRABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutationbased resistance. Cancer Cell 2009;16(5):401–12. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028

26. Cortes J.E., Kim D.W., PinillaIbarz J. et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosomepositive leukemia: final 5year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018;132(4):393–404. DOI: 10.1182/blood-2016-09-73-9086

27. Cortes J., Apperley J., Lomaia E. et al. Ponatinib doseranging study in chronicphase chronic myeloid leukemia: a randomized, open label phase 2 clinical trial. Blood 2021;138(21):2042–50. DOI: 10.1182/blood.2021012082

28. Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCRABL1. Nature 2017;543(7647):733–7. DOI: 10.1038/nature21702

29. Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381(24):2315–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1902328

30. Manley P.W., Barys L., CowanJacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristatepocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCRABL1 kinase. Leuk Res 2020;98:106458. DOI: 10.1016/j.leukres.2020.106458

31. Cortes J.E., Hughes T.P., Mauro M.J. et al. Asciminib, a firstinclass STAMP inhibitor, provides durable molecular response in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) harboring the T315I mutation: primary efficacy and safety results from a phase 1 trial. Blood 2020;136(Suppl 1):47–50. DOI: 10.1182/blood-2020-139677

32. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология 2023;16(1):54–68. DOI: 10.21320/2500213920231615468

33. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А. Результаты применения асциминиба, первого аллостерического ингибитора BCR::ABL1тирозинкиназы, у больных хроническим миелолейкозом со множественной резистентностью к предшествующей терапии. Клиническая онкогематология 2023;16(3):311–20. DOI: 10.21320/250021392023163311320

34. Haddad F.G., Sasaki K., Bidikian A. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation treated in the pre and postponatinib era. Am J Hematol 2023;98(10):1619–26. DOI: 10.1002/ajh.27037

35. Mian A.A., Rafiei A., Haberbosch I. et al. PF114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosomepositive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia 2015;29(5):1104–14. DOI: 10.1038/leu.2014.326

36. Cortes J.E., Sasaki K., Kim D.W. et al. Asciminib monotherapy in patients with chronicphase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2year followup results. Leukemia 2024;38(7):1522–33. DOI: 10.1038/s41375-024-02278-8

37. Kantarjian H.M., Jabbour E., Deininger M. et al. Ponatinib after failure of secondgeneration tyrosine kinase inhibitor in resistant chronicphase chronic myeloid leukemia [published correction appears in Am J Hematol 2023;98(6):991]. Am J Hematol 2022;97(11):1419–26. DOI: 10.1002/ajh.26894

38. Niederwieser C., Morozova E., Zubarovskaya L. et al. Risk factors for outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with advanced phase CML. Bone Marrow Transplant 2021;56(11):2834–41. DOI: 10.1038/s41409-021-01410-x

39. Морозова Е.В., Зубаровская Л.С., Кулагин А.Д. и др. Изменения в стратегии лечения пациентов с прогрессирующей стадией ХМЛ в эру ингибиторов тирозинкиназы. Клеточная терапия и трансплантация 2020;9(4):44–8.