Персонализированная генотип-направленная противоопухолевая терапия впервые диагностированной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы: анализ эффективности и токсичности протокола R-CHOP-X в рамках одноцентрового нерандомизированного проспективного клинического исследования (первые результаты)

Введение. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) – потенциально курабельная биологически гетерогенная лимфатическая опухоль. Стандартная терапевтическая опция R-CHOP демонстрирует неутешительные результаты – как непосредственные, так и долгосрочные. Для улучшения показателей эффективности без дополнительной токсичности стоит обратить внимание на возможность применения биологически ориентированной терапии.

Цель исследования – оценить клиническую эффективность и токсичность генотип-направленной программы R-CHOP-X у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ в рамках реальной клинической практики.

Материалы и методы. В одноцентровое проспективное интервенционное клиническое исследование включены 30 пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ в период с сентября 2023 г. по сентябрь 2024 г. Медиана возраста составила 60 (38–78) лет. В группу высокого риска прогрессирования по международному прогностическому индексу отнесены 23 (77 %) пациента. Встречаемость генотипов в рассматриваемой когорте больных: MCD – 7 %, N1 – 20 %, BN2 – 7 %, EZB– 16 %, ST2 – 7 %, NOS – 43 %.

Результаты. Персонализированную генотип-направленную терапию получили 30 пациентов. Из них завершил лечение 21 (70 %) пациент: общий уровень ответа составил 100 % (полный метаболический ответ – 100 %). В процессе терапии 9 (30 %) пациентов: общий уровень ответа равен 100 %. На сроке 12 мес общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 100 % (95 % доверительный интервал 100 %). Гематотоксичность оценивали в зависимости от числа циклов (n = 144): нейтропения III–I степени выявлена в 7 % циклов, анемия III–I степени и тромбоцитопения III–I степени – в 1,4 и 3,5 % циклов соответственно. Негематологическая токсичность, как правило, не превышала I–II степень.

Заключение. Результаты настоящего клинического исследования являются многообещающими и представляют предварительные доказательства пользы применения персонализированной генотип-направленной противоопухолевой терапии при впервые диагностированной ДВКЛ. Данная терапевтическая стратегия демонстрирует высокую клиническую эффективность, в частности в главной целевой группе – ДВКЛ высокого риска прогрессирования при низкой токсичности. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для подтверждения эффективности и внедрения нового подхода в рутинную клиническую практику.

1. Hilton L.K., Scott D.W., Morin R.D. Biological heterogeneity in diffuse large Bcell lymphoma. Semin Hematol 2023;60(5): 267–76. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2023.11.006

2. Wang S.S. Epidemiology and etiology of diffuse large Bcell lymphoma. Semin Hematol 2023;60(5):255–66. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2023.11.004

3. Fox C.P., Chaganti S., McIlroy G. et al. The management of newly diagnosed large Bcell lymphoma: a British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol 2024;204(4):1178–92. DOI: 10.1111/bjh.19273

4. Gumà J., PalazónCarrión N., RuedaDomínguez A. et al. SEOMGOTEL clinical guidelines on diffuse large Bcell lymphoma (2022). Clin Transl Oncol 2023;25(9):2749–58. DOI: 10.1007/s12094-0230-3206-5

5. Ohmachi K. [Diffuse large Bcell lymphoma: standard treatment and research questions]. Rinsho Ketsueki 2019;60(9):1193–8. [In Japanese.]. DOI: 10.11406/rinketsu.60.1193

6. GarcíaSancho A.M., Cabero A., Gutiérrez N.C. Treatment of relapsed or refractory diffuse large Bcell lymphoma: new approved options. J Clin Med 2023;13(1):70. DOI: 10.3390/jcm13010070

7. Bicsko R.R., Antal L., Magyari F. et al. Autologous transplantation may still effectively treat relapsed diffuse large Bcell lymphoma in selected patients. Cancers (Basel) 2023;15(12):3223. DOI: 10.3390/cancers15123223

8. Melchardt T., Egle A., Greil R. How I treat diffuse large Bcell lymphoma. ESMO Open 2023;8(1):100750. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100750

9. Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large Bcell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell 2020;37(4):551–68.e14. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015

10. Zhang M.C., Tian S., Fu D. et al. Genetic subtypeguided immunochemotherapy in diffuse large Bcell lymphoma: the randomized GUIDANCE01 trial. Cancer Cell 2023;41(10):1705–16.e5. DOI: 10.1016/j.ccell.2023.09.004

11. Zhou Z., Sehn L.H., Rademaker A.W. et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCNIPI) for patients with diffuse large Bcell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123(6):837–42. DOI: 10.1182/blood-2013-09-524108

12. Shi X., Liu X., Li X. et al. Risk stratification for diffuse large Bcell lymphoma by integrating interim evaluation and International Prognostic Index: a multicenter retrospective study. Front Oncol 2021;11:754964. DOI: 10.3389/fonc.2021.754964

13. Schmitz R., Wright G.W., Huang D.W. et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large Bcell lymphoma. N Engl J Med 2018;378(15):1396–407. DOI: 10.1056/NEJMoa1801445

14. Andersen C.L., Asmar F., Klausen T. et al. Somatic mutations of the CREBBP and EP300 genes affect response to histone deacetylase inhibition in malignant DLBCL clones. Leuk Res Rep 2012;2(1):1–3. DOI: 10.1016/j.lrr.2012.10.002

15. Shen R., Fu D., Dong L. et al. Simplified algorithm for genetic subtyping in diffuse large Bcell lymphoma. Signal Transduct Target Ther 2023;8(1):145. DOI: 10.1038/s41392-023-01358-y

16. Martin P., Bartlett N.L., Chavez J.C. et al. Phase 1 study of oral azacitidine (CC486) plus RCHOP in previously untreated intermediate to highrisk DLBCL. Blood 2022;139(8):1147–59. DOI: 10.1182/blood.2021011679

17. Nowakowski G.S., Hong F., Scott D.W. et al. Addition of lenalidomide to RCHOP improves outcomes in newly diagnosed diffuse large Bcell lymphoma in a randomized phase II US intergroup study ECOGACRIN E1412. J Clin Oncol 2021;39(12):1329–38. DOI: 10.1200/JCO.20.01375

18. Zhang M., Xu P., Wang L. et al. Genetic subtype guided rituximab based immunochemotherapy improves outcome in newly diagnosed diffuse large Bcell lymphoma: first report of a randomized phase 2 study. Hematol Oncol 2021;39(S2):56–7. DOI: 10.1002/hon.26_2879

19. LopezGirona A., Heintel D., Zhang L.H. et al. Lenalidomide downregulates the cell survival factor, interferon regulatory factor4, providing a potential mechanistic link for predicting response. Br J Haematol 2011;154(3):325–36. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08689.x

20. Gopalakrishnan R., Matta H., Tolani B. et al. Immunomodulatory drugs target IKZF1IRF4MYC axis in primary effusion lymphoma in a cereblondependent manner and display synergistic cytotoxicity with BRD4 inhibitors. Oncogene 2016;35(14):1797–810. DOI: 10.1038/onc.2015.245

21. Chamuleau M.E.D., Burggraaff C.N., Nijland M. et al. Treatment of patients with MYC rearrangement positive large Bcell lymphoma with RCHOP plus lenalidomide: results of a multicenter HOVON phase II trial. Haematologica 2020;105(12):2805–12. DOI: 10.3324/haematol.2019.238162

22. Benesova K., Forsterova K., Votavova H. et al. The Hans algorithm failed to predict outcome in patients with diffuse large Bcell lymphoma treated with rituximab. Neoplasma 2013;60(1):68–73. DOI: 10.4149/neo_2013_010

23. Visco C., Li Y., XuMonette Z.Y. et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large Bcell lymphoma: a report from the International DLBCL RituximabCHOP Consortium Program Study [published correction appears in Leukemia 2014;28(4):980]. Leukemia 2012;26(9):2103–13. DOI: 10.1038/leu.2012.83

24. International NonHodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329(14):987–94. DOI: 10.1056/NEJM199309303291402

25. Papageorgiou S.G., Thomopoulos T.P., Katagas I. et al. Prognostic molecular biomarkers in diffuse large Bcell lymphoma in the rituximab era and their therapeutic implications. Ther Adv Hematol 2021;12:20406207211013987. DOI: 10.1177/20406207211013987

26. Frontzek F., Renaud L., Dührsen U. et al. Identification, risk factors, and clinical course of CNS relapse in DLBCL patients across 19 prospective phase 2 and 3 trialsa LYSA and GLA/ DSHNHL collaboration. Leukemia 2024;38(10):2225–34. DOI: 10.1038/s41375-024-02371-y

27. Lewis K.L., Jakobsen L.H., Villa D. et al. Highdose methotrexate as CNS prophylaxis in highrisk aggressive Bcell lymphoma. J Clin Oncol 2023;41(35):5376–87. DOI: 10.1200/JCO.23.00365

28. Tolley E.R., Lewinter C., Pedersen L.M., Nielsen T.H. Efficacy of intravenous highdose methotrexate in preventing relapse to the central nervous system in RCHOP(like)treated, highrisk, diffuse large Bcell lymphoma patients and its effect on mortality: a systematic review and metaanalysis. Haematologica 2024. DOI: 10.3324/haematol.2023.284281

29. Yuan X., Xie Y., Xu N. et al. Lenalidomide, rituximab, and methotrexate are effective in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma. Haematologica 2024;109(6):2005–9. DOI: 10.3324/haematol.2023.284834

30. Lv L., Sun X., Wu Y. et al. Efficacy and safety of ibrutinib in central nervous system lymphoma: a PRISMAcompliant singlearm meta analysis. Front Oncol 2021;11:707285. DOI: 10.3389/fonc.2021.707285

31. Zhu M.L., Drill E., Joffe E. et al. Validation of LymphGen classification on a 400gene clinical nextgeneration sequencing panel in diffuse large Bcell lymphoma: realworld experience from a cancer center. Haematologica 2024;109(7):2326–30. DOI: 10.3324/haematol.2023.284565

32. Багова М.О., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Фармакоэкономический анализ комбинированной иммунохимиотерапии RDAEPOCH и RMNHLBFM90 у пациентов с прогностически неблагоприятной диффузной B-крупноклеточной лимфомой в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования ДВККЛ2015. Клиническая онкогематология 2021;14(3):321–32. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-321-332