Минимальная остаточная болезнь и результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови и костного мозга у больных острыми лейкозами

Введение. Для больных острыми лейкозами одним из подходов увеличения общей и безрецидивной выживаемости является выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). На вероятность развития рецидива после алло-ТГСК у больных острыми лейкозами может влиять множество факторов, в том числе наличие минимальной остаточной болезни (МОБ) перед алло-ТГСК. 

Цель исследования – оценить связь наличия МОБ в 1‑й полной ремиссии с вероятностью развития рецидива у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после алло-ТГСК. 

Материалы и методы. В исследование включен 241 больной: 143 – ОМЛ и 98 – ОЛЛ (30 пациентов с Ph-позитивным лейкозом, 22 пациента с T-клеточным ОЛЛ и 46 пациентов B-клеточным ОЛЛ), у которого выполнена алло-ТГСК в НМИЦ гематологии в период с сентября 2015 г. по июль 2021 г. Исследование МОБ проводили методом проточной цитометрии. Статистический анализ данных выполняли с помощью IBM SPSS v.23 (США). 

Результаты. Методом однофакторного событийного анализа обнаружено, что у пациентов с ОМЛ неблагоприятный прогноз наиболее ассоциирован с МОБ-позитивным статусом перед алло-ТГСК (отношение рисков (ОР) 10,249 (95 % доверительный интервал (ДИ) 4,137–25,388); р ˂ 0,0001). В многофакторном анализе отобраны факторы МОБ перед алло-ТГСК (ОР 9,161 (95 % ДИ 3,513–23,652); p < 0001), ELNриск (ОР 4,423 (95 % ДИ 1,764–11,092); p ˂ 034) и источник трансплантата (костный мозг/периферические стволовые клетки) (ОР 3,068 (95 % ДИ 1,188–7,924); p ˂ 0,0156). Трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость больных ОМЛ в 1‑й полной ремиссии с МОБ-позитивным статусом была статистически значимо ниже, чем у больных с МОБ-негативным статусом (общая выживаемость 43 % против 78 %; р = 0,0004; безрецидивная – 26 % против 67 %; р <0,0001). 

При однофакторном событийном анализе обнаружено, что МОБ-позитивный статус перед алло-ТГСК (ОР 4,180 (95 % ДИ 1,333–13,112); р = 0,0142) наиболее ассоциирован с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ОЛЛ. При многофакторном анализе отобран только фактор МОБ перед алло-ТГСК (p = 0,0005). Общая выживаемость МОБ позитивных больных ОЛЛ хотя и была существенно меньше, но статистически значимо не отличалась от МОБ-негативных больных, которым выполнена алло-ТГСК в 1‑й полной ремиссии (28 % против 68 %; р = 0,09). 

Заключение. Результаты исследования МОБ перед алло-ТГС помогают выделить группу больных с крайне высоким риском развития рецидива после трансплантации, что диктует необходимость коррекции их терапевтической тактики, касающейся выбора донора, режима кондиционирования, иммуносупрессивной терапии, или выполнения ранней профилактической противорецидивной терапии. 

1. Паровичникова Е.Н. Новые программы лечения острых лейкозов. Дис. … дра мед. наук. М., 2003.

2. Wörmann B., Könemann S., Humpe A. et al. Detection of residual leukemic cells in AML. Acute Leukemias. Haematology and Blood Transfusion 1992;34:196–203. DOI: 10.1007/9783642765919_29

3. Terwijn M., van Putten W.L.J., Kelder A. et al. High prognostic impact of flow cytometric minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia: data from the HOVON/SAKK AML 42A study. J Clin Oncol 2013;31(31):3889–97. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.9628

4. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М. и др. Технические аспекты определения минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология 2021;14(4):503–12. DOI: 10.21320/250021392021144503512

5. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. и др. Мониторинг минимальной остаточной болезни и Вклеточных субпопуляций у больных острым Bлимфобластным лейкозом, леченных по протоколу «ОЛЛ2016». Гематология и трансфузиология 2021;66(2):192–205. DOI: 10.35754/023457302021662192205

6. Конова З.В., Паровичникова Е.Н., Гальцева И.В. и др. Прогностическая значимость минимальной остаточной болезни перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2021;66(4):539–55. DOI: 10.35754/023457302021664539555

7. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2020;65(4):460–72. DOI: 10.35754/023457302020654460472

8. Гальцева И.В., Смирнова С.Ю., Паровичникова Е.Н. Методические аспекты детекции минимальной остаточной болезни у больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2022;67(1):108–20. DOI: 10.35754/023457302022671108120

9. Buonamici S., Ottaviani E., Testoni N. et al. Realtime quantitation of minimal residual disease in inv(16)positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state. Blood 2002;99(2):443–9. DOI: 10.1182/blood.v99.2.443

10. Dhédin N., Huynh A., Maury S. et al. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Phnegative acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;125(16):2486–96. DOI: 10.1182/blood201409599894

11. Gökbuget N., Kneba M., Raff T. et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood 2012;120(9):1868–76. DOI: 10.1182/blood201109377713

12. Ribera J.M., Oriol A., Morgades M. et al. Treatment of highrisk Philadelphia chromosomenegative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALLAR03 trial. J Clin Oncol 2014;32(15):1595–604. DOI: 10.1200/JCO.2013.52.2425

13. Buckley S.A., Wood B.L., Othus M. et al. Minimal residual disease prior to allogeneic hematopoietic cell transplantation in acute myeloid leukemia: a metaanalysis. Haematologica 2017;102(5):865–73. DOI: 10.3324/haematol.2016.159343

14. Buccisano F., Maurillo L., Piciocchi A. et al. Pretransplant persistence of minimal residual disease does not contraindicate allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2017;52(3):473–5. DOI: 10.1038/bmt.2016.308

15. Srour S.A., Saliba R.M., Bittencourt M.C.B. et al. Haploidentical transplantation for acute myeloid leukemia patients with minimal/ measurable residual disease at transplantation. Am J Hematol 2019;94(12):1382–7. DOI: 10.1002/ajh.25647

16. Klyuchnikov E., Christopeit M., Badbaran A. et al. Role of pre transplant MRD level detected by flow cytometry in recipients of allogeneic stem cell transplantation with AML. Eur J Haematol 2021;106(5):606–15. DOI: 10.1111/ejh.13557

17. Shen Z., Gu X., Mao W. et al. Influence of pretransplant minimal residual disease on prognosis after AlloSCT for patients with acute lymphoblastic leukemia: systematic review and metaanalysis. BMC Cancer 2018;18(1):755. DOI: 10.1186/s1288501846705

18. Pavlu J., Labopin M., Niittyvuopio R. et al. The role of measurable residual disease (MRD) at time of allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia transplanted after myeloablative conditioning. A study on behalf of the acute leukemia working party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25(3):S7.

19. Eckert C., ChenSantel C., Peters C. et al. Interventional intensification of chemotherapy prior to hematopietic stem cell transplantation reduces residual leukemia but does not improve survival in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014;124(21):61. DOI: 10.1182/blood.V124.21.61.61

20. Gökbuget N., Dombret H., Bonifacio M. et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with Bcell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018;131(14):1522–31. DOI: 10.1182/blood.2019001109

21. Brüggemann M., Kotrova M. Minimal residual disease in adult ALL: technical aspects and implications for correct clinical interpretation. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):13–21. DOI: 10.1182/asheducation2017.1.13

22. Chen H., Liu K., Xu L. et al. Administration of imatinib after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation may improve diseasefree survival for patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol 2012;5:29. DOI: 10.1186/17568722529

23. DeFilipp Z., Langston A.A., Chen Z. et al. Does posttransplant maintenance therapy with tyrosine kinase inhibitors improve outcomes of patients with highrisk Philadelphia chromosome-positive leukemia? Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016; 16(8):466–71. DOI: 10.1016/j.clml.2016.04.017

24. Pfeifer H., Wassmann B., Bethge W. et al. Randomized comparison of prophylactic and minimal residual diseasetriggered imatinib after allogeneic stem cell transplantation for BCRABL1positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2013;27(6):1254–62. DOI: 10.1038/leu.2012.352