Нативные и пегилированные препараты L-аспарагиназы: оценка эффективности и токсичности при лечении острого лимфобластного лейкоза по протоколу группы Берлин–Франкфурт–Мюнстер (BFM)

Введение. Препараты L-аспарагиназы – неотъемлемый компонент полихимиотерапии в лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), однако их применение лимитировано широким спектром возможных нежелательных реакций. В нашем исследовании представлены токсические эффекты и результаты лечения пациентов с ОЛЛ, получавших нативные и пегилированные (ЕГ) препараты L-аспарагиназы.

Материалы и методы. С 2013 по 2023 г. в исследование включены 199 пациентов с впервые установленным диагнозом ОЛЛ, получавшие терапию по протоколу ALL IC-BFM 2009 с применением препаратов L-аспарагиназы. Средний возраст больных составил 4,6 (1–18) года. 175 (87,9 %) пациентов диагностирован В-линейный ОЛЛ, у 24 (12,1 %) – Т-линейный. Нативная L-аспарагиназа использовалась в терапии 51 (25,6 %) пациента, при развитии на нее аллергических реакций 72 (36,2 %) больных получили ЕГ-аспарагиназу. Инициальная терапия впервые диагностированного ОЛЛ с использованием только ЕГ-аспарагиназы проведена 76 (38,2 %) больным.

Результаты. Реакция гиперчувствительности при введении препаратов L-аспарагиназы отмечена в 27,6 % (n = 55) случаев и чаще встречалась в группе пациентов, получивших нативную L-аспарагиназу. Частота развития гиперкоагуляционного синдрома при использовании нативной L-аспарагиназы составила 4 %, аЕГ-аспарагиназы – 0 %. Гипокоагуляция в виде гипофибриногенемии отмечена у 13 % больных ОЛЛ, получивших нативную L-аспарагиназу, тогда как при использовании ЕГ-аспарагиназы этот показатель составил 35 %. Панкреатиты осложняли лечение ОЛЛ у 4 % пациентов при использовании нативной L-аспарагиназы и в 1 % случаев при терапии ЕГ-аспарагиназой. Лучшие показатели 5‑летней выживаемости отмечались в группе пациентов, получивших инициально ЕГ-аспарагиназу: общая и бессобытийная выживаемость составили 100 и 87,5 (11,7) % соответственно (р >0,05).

Заключение. Несмотря на отсутствие убедительных преимуществ в выживаемости пациентов с впервые диагностированным ОЛЛ при использовании ЕГ-аспарагиназы, профиль токсичности препарата по сравнению с нативной L-аспарагиназой оказался существенно лучше.

1. Казанцев А.П., Керимов П., Коломейцева А.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4е изд., расшир. и доп. М.: Практическая медицина, 2018. 688 с.

2. ONCASPAR (pegaspargase). Highlights of prescribing information. Available at: https://www.oncaspar.com/resource/oncaspar_files/prescribing_information.pdf

3. Hijiya N., van der Sluis I.M. Asparaginaseassociated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016;57(4):748–57. DOI: 10.3109/10428194.2015.1101098

4. Schmiegelow K., Rank C.U., Stock W. et al. SOHO state of the art updates and next questions: management of asparaginase toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. DOI: 10.1016/j.clml.2021.07.009

5. Lynggaard L.S., Rank C.U., AlsNielsen B. et al. PEGasparaginase treatment regimens for acute lymphoblastic leukaemia in children: a network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev 2023;5(5):CD014570. DOI: 10.1002/14651858.CD014570.pub2

6. Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton V.K. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana Farber Consortium Protocol 9101. Blood 2001;97(5):1211–8. DOI: 10.1182/blood.V97.5.1211

7. Lynggaard L.S., Rank C.U., Hansen S.N. et al. Asparaginase enzyme activity levels and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia: a NOPHO ALL2008 study. Blood Adv 2022;6(1):138–47. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005631

8. Ko R.H., Jones T.L., Radvinsky D. et al. Allergic reactions and antiasparaginase antibodies in children with highrisk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group report. Cancer 2015;121(23):4205–11. DOI: 10.1002/cncr.29641

9. Tong W.H., Pieters R., Tissing W.J. et al. Desensitization protocol should not be used in acute lymphoblastic leukemia patients with silent inactivation of PEGasparaginase. Haematologica 2014;99(7):e102–4. DOI: 10.3324/haematol.2013.099663

10. Abbott L.S., Zakova M., Shaikh F. et al. Allergic reactions associated with intravenous versus intramuscular pegaspargase: a retrospective chart review. Pediatr Drugs 2015;17(4):315–21. DOI: 10.1007/s4027201501291

11. Albertsen B.K., Grell K., Abrahamsson J. et al. Intermittent versus continuous PEGasparaginase to reduce asparaginaseassociated toxicities: a NOPHO ALL2008 randomized study. J Clin Oncol 2019;37(19):1638–46. DOI: 10.1200/JCO.18.01877

12. Boissel N., Sender L.S. Best practices in adolescent and young adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a focus on asparaginase. J Adolesc Young Adult Oncol 2015;4(3):118–28. DOI: 10.1089/jayao.2015.0014

13. Barroso A., Estevinho F., Hespanhol V. et al. Management of infusionrelated reactions in cancer therapy: strategies and challenges. ESMO Open 2024;9(3):102922. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.102922

14. Vogel W.H. Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management. Clin J Oncol Nurs 2014;14(2):E10–21. DOI: 10.1188/10.CJON.E10E21

15. Schmidt M.P., Ivanov A.V., Coriu D., Miron I.C. Lasparaginase toxicity in the treatment of children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Med 2021;10(19):4419. DOI: 10.3390/jcm10194419

16. Silva W.F.D., Massaut I.H.B., Bendlin R.M. et al. Toxicity profile of PEGasparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in Brazil: a multicenter crosssectional study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(8):e523–8. DOI: 10.1016/j.clml.2020.04.001

17. Caruso V., Iacoviello L., Di Castelnuovo A. et al. Venous thrombotic complications in adults undergoing induction treatment for acute lymphoblastic leukemia: results from a metaanalysis. J Thromb Haemost 2007;5(3):621–3. DOI: 10.1111/j.15387836.2007.02383.x

18. Mathew P. Risk of thrombosis in pediatric ALL patients – is there a problem! Vnitr Lek 2006;52 Suppl 1:132–3.

19. Riley D.O., Schlefman J.M., Vitzthum Von Eckstaedt V H.C. et al. Pegaspargase in practice: minimizing toxicity, maximizing benefit. Curr Hematol Malig Rep 2021;16(3):314–24. DOI: 10.1007/s11899021006380

20. Dharia P., Swartz M.D., Bernhardt M.B. et al. Clinical and demographic factors contributing to asparaginaseassociated toxicities in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2022;63(12):2948–54. DOI: 10.1080/10428194.2022.2102621

21. Thu Huynh V., Bergeron S. Asparaginase toxicities: identification and management in patients with acute lymphoblastic leukemia. Clin J Oncol Nurs 2017;21(5):E248–59. DOI: 10.1188/17.CJON.E248E259

22. Zahra K., Cherif W., Fathallah N. et al. Acute pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukemia using Lasparaginase: a review of the literature. 2023. DOI: 10.5772/intechopen.110034

23. M’harzi S., Elouali A., Lahrache K. et al. Acute pancreatitis following Lasparaginase in acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res Rep 2022;18:100357. DOI: 10.1016/j.lrr.2022.100357

24. Skipper M.T., Albertsen B.K., Schmiegelow K., AndrésJensen L. Longterm effects of asparaginaseassociated pancreatitis. Pediatr Blood Cancer 2023:e30528. DOI: 10.1002/pbc.30528

25. Voronina S., Chvanov M., De Faveri F. et al. Autophagy, acute pancreatitis and the metamorphoses of a trypsinogenactivating organelle. Cells 2022;11(16):2514. DOI: 10.3390/cells11162514

26. Wolthers B.O., Frandsen T.L., Patel C.J. et al. Trypsinencoding PRSS1-PRSS2 variations influence the risk of asparaginase associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukemia: a Ponte di Legno toxicity working group report. Haematologica 2019;104(3):556–63. DOI: 10.3324/haematol.2018.199356

27. Grimes A.C., Chen Y., Bansal H. et al. Genetic markers for treatmentrelated pancreatitis in a cohort of Hispanic children with acute lymphoblastic leukemia. Support Care Cancer 2021;29(2):725–31. DOI: 10.1007/s0052002005530w

28. Raja R.A., Schmiegelow K., Frandsen T.L. Asparaginase-associated pancreatitis in children. Br J Haematol 2012;159(1):18–27. DOI: 10.1111/bjh.12016

29. Wolthers B.O., Frandsen T.L., Baruchel A. et al. Asparaginase associated pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: an observational Ponte di Legno Toxicity Working Group study. Lancet Oncol 2017;18(9):1238–48. DOI: 10.1016/S14702045(17)304242

30. Aydin Köker S., Oymak Y., Demirağ B. et al. Successful management of lasparaginaseassociated pancreatitis with octreotide and pegylated asparaginase in 2 patients with acute lymphoblastic leukemia: is there a different rare warning sign of hypoglycemia for lasparaginaseassociated pancreatitis? Clin Ther 2020;42(4):e82–6. DOI: 10.1016/j.clinthera.2020.02.015