Результаты долгосрочного лечения резистентных форм первичной иммунной тромбоцитопении агонистами рецептора тромбопоэтина

Введение. Препараты группы агонистов рецепторов тромбопоэтина (аТОр), способные имитировать биологический эффект тромбопоэтина, показали высокую эффективность в ряде клинических исследований и реальной клинической практике у пациентов с резистентной первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТ). Крайне актуальными представляются оценка успеха применения различных аТОр в рамках долгосрочного нерандомизированного исследования и сравнение их эффективности.

Цель исследования – оценить долгосрочную эффективность применения препаратов группы аТОр (ромиплостим и элтромбопаг) у пациентов с первичной ИТ, имеющих резистентность к стандартной терапии, и определить клинико-гематологические факторы прогноза эффективности терапии аТОр.

Материалы и методы. В исследование включены 456 больных первичной ИТ (127 (28 %) мужчин и 329 (72 %) женщин), имеющих резистентность к стандартной терапии. Пациенты получали терапию аТОр вММНЦ им. С.П. Боткина. Медиана возраста в начале терапии аТОр составила 59 (9–91) лет. Ромиплостим назначен 339 пациентам (95 (28 %) мужчин и 244 (72 %) женщины), элтромбопаг – 117 (32 (27 %) мужчины и 85 (73 %) женщин).

Результаты. Медиана длительности терапии аТОр составила 78 (1–583) нед для ромиплостима и 59 (1–572) нед для элтромбопага. В процессе применения аТОр в общей группе больных ИТ тромбоцитарный ответ получен в 89 % (n = 405) случаев, в группе ромиплостима – в 90 % (n = 306), в группе элтромбопага – в 85 % (n = 99). По времени анализа данных в общей когорте больных ИТ у 55 % (n = 253) пациентов сохранялся стойкий тромбоцитарный ответ, медиана времени сохранения составила 159 (2–655) нед. Среди пациентов, получавших ромиплостим, эти показатели составили 59 % (n = 200) и 149 (2–655) нед, элтромбопаг – 45 % (n = 53) и 240 (24–565) нед соответственно. Десятилетняя общая выживаемость при терапии аТОр независимо от выбранного препарата составила 86 %. Определены отрицательные предикторы достижения тромбоцитарного ответа на терапию ромиплостимом: ≥2 линий терапии до назначения препарата (p = 0,03), наличие спленэктомии в анамнезе (p = 0,02). Отрицательных предикторов получения тромбоцитарного ответа на терапию элтромбопагом не выявлено.

Заключение. родемонстрирована долгосрочная эффективность 2 препаратов одного терапевтического класса (аТОр), ромиплостима и элтромбопага, у пациентов с резистентной ИТ при прямом сравнительном анализе в рамках нерандомизированного исследования. В процессе анализа выявлены клинико-гематологические факторы прогноза долгосрочной эффективности ромиплостима.

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11):2386–93. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503

2. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168–86. DOI: 10.1182/blood-2009-06-225565

3. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/150_2

4. Provan D., Arnold D.V., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780–817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812

5. Boyle S., White R.H., Brunson A., Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood 2013;121(23):4782–90. DOI: 10.1182/blood-2012-12-467068

6. Todd S., Sardo Infirri S., Miah H. et al. Splenectomy in immune thrombocytopenia: do changing treatment patterns for ITP affect outcome? Data from the UK ITP registry. Br J Haematol 2020;189(S1):11–12.

7. Gonzalez-Porras J.R., Escalante F., Pardal E. et al. Safety and efficacy of splenectomy in over 65yrsold patients with immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2013;91(3):236–41. DOI: 10.1111/ejh.12146

8. Park Y.H., Yi H.G., Kim C.S. et al. Clinical outcome and predictive factors in the response to splenectomy in elderly patients with primary immune thrombocytopenia: a multicenter retrospective study. Acta Haematol 2016;135(3):162–71. DOI: 10.1159/000442703

9. Ahmed R., Devasia A.J., Viswabandya A. et al. Longterm outcome following splenectomy for chronic and persistent immune thrombocytopenia (ITP) in adults and children: splenectomy in ITP. Ann Hematol 2016;95(9):1429–34. DOI: 10.1007/s00277-016-2738-3

10. Vianelli N., Palandri F., Polverelli N. et al. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombocytopenia: a retrospective analysis of 233 patients with a minimum follow up of 10 years. Haematologica 2013;98(6):875–80. DOI: 10.3324/haematol.2012.075648

11. Kaushansky K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis. J Clin Invest 2005;115(12):3339–47. DOI: 10.1172/JCI26674

12. Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol 2013;98(1):10–23. DOI: 10.1007/s12185-013-1382-0

13. Wang L., Gao Z., Chen X.P. et al. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in patients with primary immune thrombocytopenia: a systematic review and metaanalysis. Sci Rep 2016;6:39003. DOI: 10.1038/srep39003

14. GonzálezLópez T.J., AlvarezRomán M.T., Pascual C. et al. Eltrombopag safety and efficacy for primary chronic immune thrombocytopenia in clinical practice. Eur J Haematol 2016;97(3):297–302. DOI: 10.1111/ejh.12725

15. Cines D.B., Wasser J., Rodeghiero F. et al. Safety and efficacy of romiplostim in splenectomized andnonsplenectomized patients with primary immune thrombocytopenia. Haematologica 2017;102(8):1342–51. DOI: 10.3324/haematol.2016.161968

16. Wong R.S.M., Saleh M.N., Khelif A. et al. Safety and efficacy of longterm treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood 2017;130(23):2527–36. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707

17. Scully M., Kaczmarski R., Myers B. et al. Eltrombopag named patient programme for patients with chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol 2012;157(2):259–60. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08954.x

18. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, doubleblind, placebocontrolled trial. Lancet 2009;373(9664):641–8. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60402-5

19. Bussel J.B., Saleh M.N., Vasey S.Y. et al. Repeated shortterm use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013;160(4):538–46. DOI: 10.1111/bjh.12169

20. Cooper N., Kruse A., Kruse C. et al. Immune thrombocytopenia (ITP) world impact survey (IWISh): impact of ITP on health related quality of life. Am J Hematol 2021;96(2):199–207. DOI: 10.1002/ajh.26036

21. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Шелехова Т.В. и др. Изменения качества жизни у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией в процессе терапии ромиплостимом, его эффективность и безопасность в условиях реальной клинической практики: результаты многоцентрового наблюдательного исследования. Клиническая онкогематология 2024;16(2): 154–65. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-154-165

22. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther 2004;76(6):628–38. DOI: 10.1016/j.clpt.2004.08.010

23. Bao W., Bussel J.B., Heck S. et al. Improved regulatory Tcell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents. Blood 2010;116(22):4639–45. DOI: 10.1182/blood-2010-04-281717

24. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a doubleblind randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9610):395–403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2

25. Kuter D.J. The structure, function, and clinical use of the thrombopoietin receptor agonist avatrombopag. Blood Rev 2022;53:100909. DOI: 10.1016/j.blre.2021.100909

26. Панкрашкина М.М., Виноградова О.Ю., Черников М.В. и др. Возможности терапии рефрактерной иммунной тромбоцитопении. MDOnco 2024;4(3):16–26. DOI: 10.17650/2782-3202-2024-4-3-16-26

27. Виноградова О.Ю., Панкрашкина М.М., Неверова А.Л. и др. Первичная иммунная тромбоцитопения и агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: возможности отмены лечения при достижении стабильного полного тромбоцитарного ответа. Клиническая онкогематология 2023;16(4):413–25. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-413-425

28. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C. et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011;377(9763): 393–402. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2

29. Kuter D.J., Bussel J.B., Newland A. et al. Longterm treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol 2013;161(3):411–23. DOI: 10.1111/bjh.12260

30. Cooper K., Matcham J., Helme K., Akehurst R. Update on romiplostim and eltrombopag indirect comparison. Int J Technol Assess Health Care 2014;30(1):129–30. DOI: 10.1017/S0266462313000767

31. Forsythe A., Schneider J., Pham T. et al. Realworld evidence on clinical outcomes in immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin receptor agonists. J Comp Eff Res 2020;9(7):447–57. DOI: 10.2217/cer-2019-0177

32. Zhang J., Liang Y., Ai Y. et al. Eltrombopag versus romiplostim in treatment of adult patients with immune thrombocytopenia: a systematic review incorporating an indirect-comparison meta analysis. PLoS One 2018;13(6):e0198504. DOI: 10.1371/journal.pone.0198504